PhOx430（一流的乙酰氨基葡萄糖转移酶 V 抑制剂）在晚期实体瘤中的首次人体试验 (PhAST)
一流的乙酰氨基葡萄糖转移酶 V 抑制剂 PhOx430 在晚期实体瘤患者中的适应性首次人体试验（PhAST 试验）
研究概览
详细说明
PhAST 试验是乙酰氨基葡萄糖转移酶 V 抑制剂 PhOx430 在晚期实体瘤患者中的首次人体临床试验。 该试验包括两部分，剂量递增阶段（第一部分）将招募非选定肿瘤类型的患者，然后是选定肿瘤类型的队列扩展阶段（第二部分）。
人口：
患有晚期或转移性实体恶性肿瘤的成年患者，其放射学证明在先前的治疗中进展，并且不存在有效的治疗选择。
剂量递增的主要目标：
确定晚期实体瘤患者 PhOx430 的最大耐受剂量 (MTD) 和推荐的 II 期剂量 (RP2D)
剂量递增的次要目标：
- 确定 PhOx430 在增加剂量水平时的安全性和耐受性；
- 表征 PhOx430 的药代动力学 (PK) 特征，包括食物对药物处置的影响；
评估 PhOx430 的抗肿瘤活性。
剂量递增的探索目标：
- 表征 PhOx430 对治疗前后收集的血液、尿液和肿瘤样本的药效学 (PD) 影响；
- 通过分析反应模式来识别预测反应生物标志物。
剂量扩展的主要目标：
为了更好地描述在 RP2D 中给予 PhOx430 的安全性和耐受性特征，在受 1) 多形性胶质母细胞瘤 (GBM)、2) 三阴性乳腺癌和 3) 选定类型的实体瘤影响的三组患者中。
剂量扩展的次要目标：
- 表征 PhOx430 在 RP2D 的药代动力学 (PK) 曲线。
评估 PhOx430 在为剂量扩展队列选择的特定肿瘤类型中的抗肿瘤活性。
剂量扩展的探索目标：
- 表征 PhOx430 对治疗前后收集的血液、尿液和肿瘤样本的药效学 (PD) 影响；
- 通过分析反应模式来识别预测反应生物标志物。
研究设计和治疗计划：
剂量递增阶段：递增阶段将遵循标准的 3 + 3 设计。 在每个剂量水平 (DL)，将至少包括三名患者，第一名患者将被观察至少 21 天，然后再参加以下两个队列扩展阶段：在队列扩展阶段，PhOx430 的安全性将进一步提高其特点是在受多形性胶质母细胞瘤（GBM）（队列 1）、三阴性乳腺癌（TNBC）（队列 2）和方案指导委员会（PSC）选择的实体瘤类型影响的三个平行队列中测试 RP2D临床前药理学数据的基础和在剂量递增阶段观察到的抗肿瘤活性的基础，如果有的话（队列 3），分别。 周期为21天。
预计试验持续时间和样本量：
剂量递增阶段：大约 1 年 扩展阶段：大约 1.5 年。 试验结束定义为最后一名入组患者最后一次给药后 30 天。
预计患者数量如下：最多 146 名患者。
研究类型
注册 (估计的)
阶段
- 阶段1
联系人和位置
参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
经组织学或细胞学证实的癌症诊断。
- 剂量递增阶段：具有任何实体瘤类型或组织学的患者。
- 扩展队列 1：受 GBM 影响的患者。
- 扩展队列 2：三阴性乳腺癌 (TNBC) 患者，定义为雌激素受体 (ER) 阴性（IHC 中 < 1% 的细胞核对 ER 有反应），孕激素受体 (PgR) 阴性（< 1% 的细胞核对 ER 有反应IHC 中的 PgR），HER2 阴性（IHC 评分 = 1 或 HER2 过表达的 FISH 阴性）。
- 扩展队列 3：受 PSC 选择的实体瘤类型影响的患者，基于临床前药理学数据和在剂量递增阶段观察到的抗肿瘤活性（如果有）。
- 在至少接受过一次转移性/晚期疾病的既往治疗后，放射学证明疾病进展。
- 缺乏标准有效的治疗方案。
- ≥ 18 岁且≤ 80 岁的女性或男性患者
- 东部肿瘤协作组 (ECOG) 表现状态 (PS) 为 0 或 1。 对于 GBM 患者：Karnofsky 表现状态 ≥ 50%。
- 从先前治疗的急性可逆毒性恢复到 ≤ 1 级。
- 可重复活检的肿瘤组织（GBM 患者除外）。
- 对于 GBM 患者：在基线 MRI 扫描前使用稳定剂量的皮质类固醇 > 5 天。
- 对于非 GBM 患者：根据实体瘤反应评估标准 (RECIST) 指南 V1.1 定义的可测量疾病（具体而言，无腹水、胸膜或心包积液、成骨细胞骨转移或肺部癌性淋巴管炎作为唯一病变） . 对于 GBM 患者：由 RANO 标准定义的可测量疾病。
足够的骨髓功能定义为：
- 中性粒细胞绝对计数 ≥ 1.5 x 109/L（停用造血生长因子 > 2 周），
- 血小板计数 ≥ 100,000 x 109/L，
- 血红蛋白≥ 9 g/dl 在过去 2 周内没有输血。
足够的肝功能定义为：
- 总胆红素 < 1.5 x 正常上限 (ULN)，
- ALT /AST (SGPT/SGOT) < 3 x ULN（< 5 x ULN 存在已知肝转移），
- 足够的肾功能定义为估计的肾小球滤过率 (eGFR) > 50 ml/min/1.73 m2 根据 CKD-EPI 公式。
- 充分凝血，定义为 INR < 1.5 和 aPTT < 1.5 × ULN。 这仅适用于未接受抗凝治疗的患者；接受治疗性抗凝治疗的患者应使用稳定的剂量。
- 在任何特定于试验的筛选程序之前获得的书面知情同意书。
- 至少3个月的预期寿命
- 有生育能力的妇女必须在治疗开始前 28 天内获得阴性血清妊娠试验；此外，如果筛查试验较早进行，则在研究治疗开始前 72 小时内通过重复尿液或血清妊娠试验确认阴性结果。
- 非绝经后（“绝经后”定义为 ≥ 12 个月非治疗引起的闭经）或手术绝育（没有卵巢和/或子宫）的女性患者必须同意在整个研究期间采用高效避孕方法至少最后一次研究药物给药后至少 6 个月。 高效的避孕方法是指在始终如一且正确使用的情况下，单独或组合使用可使 Pearl 指数的失败率低于每年 1% 的方法。 只有在符合患者偏好和通常的生活方式的情况下，才可以接受性禁欲。 定期禁欲（例如，日历、排卵、症状热或排卵后方法）和戒断是不可接受的避孕方法。
- 男性患者必须同意在治疗期间和最后一次研究药物给药后至少 90 天内保持性禁欲或使用避孕套。
- 患者必须能够在家中服用 IMP 并正确使用提供的给药装置。
排除标准：
- 在治疗开始前的最后 4 周内进行过大手术、化学疗法、根治性放射疗法、研究药物或其他抗癌疗法。
- 对于除 GBM 患者外的所有患者：活动性中枢神经系统 (CNS) 转移，如临床症状、脑水肿和/或进行性生长所示（允许有 CNS 转移或脊髓受压病史的受试者，如果他们已经被在第 1 天治疗之前，经过明确治疗并且临床稳定至少 3 个月，并且停用类固醇或抗惊厥药）。
- 对于 GBM 患者：在最后一次放疗后三个月内出现疾病进展。
- 无法或不愿吞咽。
- 入组前 3 年内的任何其他癌症，但充分治疗的子宫颈原位癌或充分治疗的皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌除外。
- 严重的肝病，包括活动性病毒性、酒精性或其他肝炎和肝硬化。
- HIV 感染史、活动性乙型肝炎（慢性或急性）或丙型肝炎感染史。 过去或已解决乙型肝炎感染（定义为 HBsAg 检测阴性且乙型肝炎核心抗原 [抗-HBc] 抗体阳性）的患者符合条件。 只有当 PCR 对 HCV RNA 呈阴性时，丙型肝炎病毒 (HCV) 抗体呈阳性的患者才有资格
- 入组前 4 周内发生严重感染。
- 有中枢神经系统疾病或精神障碍病史的患者，经研究者判断为具有临床意义且排除知情同意或对研究药物的依从性产生不利影响。
- 通过超声心动图或多门闪烁扫描 (MUGA)，基线左心室射血分数 (LVEF) < 50%
- 其他当前严重的、不受控制的全身性疾病
- 在研究治疗开始前的 5 个药物消除半衰期内接受 CYP3A4/5 抑制剂治疗和/或在研究治疗期间无法或不愿意避免此类药物治疗
- 已知对任何研究药物成分过敏
- 孕妇或哺乳期妇女
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：晚期实体瘤
乙酰氨基葡萄糖转移酶 V 抑制剂 PhOx430 在晚期实体瘤患者中的首次人体临床试验。 该试验包括两部分，剂量递增阶段（第一部分）将招募非选定肿瘤类型的患者，然后是选定肿瘤类型的队列扩展阶段（第二部分）：
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将遵循标准的3+3设计。 PhOx430 将每天口服两次（bid），间隔 12 小时，连续 21 天为一个周期。 在每个剂量水平 (DL)，将纳入 3 名患者，第一位患者将被观察至少 21 天，然后再招募接下来的两名患者。 如果在前三名患者中观察到 DLT，则每个 DL 将另外招募三名患者。 预计最多增加 4 种剂量水平（10、20、40 和 70 mg/kg/天），PhOx430 将按 12 小时间隔分两剂给药。
其他名称：
该队列的实施（步骤 3）由方案指导委员会 (PSC) 根据步骤 1 和 2 中获得的临床和药代动力学数据决定。将纳入 6 名患者，他们将每天口服三次 (tid) 接受 PhOx430 12小时内每隔-6小时一次，持续21天，然后从第22天开始，每天四次（qid），12小时内每隔4小时一次，连续21天为一个周期。
体重≥50公斤的患者将单剂量服用PhOx430 1,200毫克，体重<50公斤的患者单剂量服用600毫克，无需饱腹或空腹。
第一个患者将在治疗开始后观察至少 21 天，然后再招募接下来的两个患者。
治疗开始后观察第 3 名患者 21 天后，将另外招募 3 名患者，无需等待时间。
如果按照 tid 时间表测试的每日剂量被认为不安全，则将每天测试两次固定剂量（bid），间隔 12 小时。
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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剂量扩展主要结果（治疗中出现的不良事件）
大体时间：通过学习完成，长达 5 年
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治疗中出现的不良事件 (AE) 的发生率、严重程度和严重性
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通过学习完成，长达 5 年
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剂量递增主要结果（剂量限制毒性 (DLT)）
大体时间：第1周期和第2周期结束时（每个周期为21天）
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剂量限制毒性 (DLT)
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第1周期和第2周期结束时（每个周期为21天）
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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剂量递增次要结果 #1（治疗中出现的不良事件）
大体时间：通过学习完成，长达 5 年
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治疗中出现的不良事件 (AE) 的发生率、严重程度和严重性
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通过学习完成，长达 5 年
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剂量递增次要结果 #2（PhOx430 的血浆浓度水平）
大体时间：Cycle1和Cycle 2期间（每个周期为21天）
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PhOx430 的血浆浓度水平
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Cycle1和Cycle 2期间（每个周期为21天）
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剂量递增次要结果 #3（客观缓解率）
大体时间：通过剂量递增完成，平均 1 年
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客观缓解率 (ORR)
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通过剂量递增完成，平均 1 年
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剂量扩展次要结果 #1（PhOx430 的血浆浓度水平）
大体时间：Cycle1和Cycle 2期间（每个周期为21天）
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PhOx430 的血浆浓度水平
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Cycle1和Cycle 2期间（每个周期为21天）
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剂量扩展次要结果 #2（客观反应率）
大体时间：通过剂量扩展完成，平均1.5年
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客观缓解率 (ORR)
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通过剂量扩展完成，平均1.5年
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剂量递增次要结果 #4（无进展生存期）
大体时间：通过学习完成，长达 5 年
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无进展生存期（PFS）
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通过学习完成，长达 5 年
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剂量递增次要结果 #5（总生存期）
大体时间：通过学习完成，长达 5 年
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总生存期（OS）
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通过学习完成，长达 5 年
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剂量扩展的次要结果 #3（无进展生存期）
大体时间：通过学习完成，长达 5 年
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无进展生存期（PFS）
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通过学习完成，长达 5 年
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剂量扩展的次要结果 #4（总生存期）
大体时间：通过学习完成，长达 5 年
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总生存期（OS）
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通过学习完成，长达 5 年
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合作者和调查者
调查人员
- 研究主任：Alain Herrera, MD、Phost'In Therapeutics
- 首席研究员：Diego Tosi, MD、Institut du Cancer de Montpellier - Val d'Aurelle
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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