Primo studio sull'uomo di PhOx430, un inibitore dell'acetilglucosaminiltransferasi V di prima classe, nei tumori solidi avanzati (PhAST)

Criterio di inclusione:

1. Diagnosi di cancro confermata istologicamente o citologicamente.

   1. Fase di escalation della dose: pazienti con qualsiasi tipo di tumore solido o istologia.
   2. Coorte di espansione 1: Pazienti affetti da GBM.
   3. Coorte di espansione 2: pazienti con carcinoma mammario triplo negativo (TNBC), definito come recettore degli estrogeni (ER) negativo (< 1% dei nuclei che reagiscono per ER in IHC), recettore del progesterone (PgR) negativo (< 1% dei nuclei che reagiscono per PgR in IHC), HER2 negativo (punteggio IHC = 1 o FISH negativo per sovraespressione di HER2).
   4. Coorte di espansione 3: Pazienti affetti da tipi di tumore solido selezionati dal PSC, sulla base dei dati farmacologici preclinici e dell'eventuale attività antitumorale osservata durante la fase di escalation della dose.
2. Malattia progressiva documentata radiologicamente dopo almeno un precedente trattamento per malattia metastatica/avanzata.
3. Mancanza di opzioni terapeutiche standard efficaci.
4. Pazienti di sesso femminile o maschile di età ≥ 18 anni e ≤ 80 anni
5. Performance status (PS) dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0 o 1. Per i pazienti con GBM: Karnofsky Performance Status ≥ 50%.
6. Recupero da tossicità acute reversibili del trattamento precedente al grado ≤ 1.
7. Tessuto tumorale accessibile per biopsie ripetute (eccetto pazienti GBM).
8. Per i pazienti con GBM: dose stabile di corticosteroidi per > 5 giorni prima della scansione MRI basale.
9. Per i pazienti non GBM: malattia misurabile come definita dalla linea guida V1.1 dei criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) (in particolare, assenza di ascite, versamento pleurico o pericardico, metastasi ossee osteoblastiche o linfangite carcinomatosa del polmone come unica lesione) . Per i pazienti con GBM: malattia misurabile come definita dai criteri RANO.

10. Adeguata funzione del midollo osseo definita come:

    1. conta assoluta dei neutrofili ≥ 1,5 x 109/L (essendo > 2 settimane senza fattori di crescita ematopoietici),
    2. conta piastrinica ≥ 100.000 x 109/L,
    3. emoglobina ≥ 9 g/dl senza trasfusioni nelle ultime 2 settimane.

11. Adeguata funzionalità epatica definita come:

    1. bilirubina totale < 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN),
    2. ALT/AST (SGPT/SGOT) < 3 x ULN (< 5 x ULN in presenza di metastasi epatiche note),
12. Adeguata funzionalità renale definita come velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) > 50 ml/min/1,73 m2 secondo la formula CKD-EPI.
13. Coagulazione adeguata, definita come INR < 1,5 e aPTT < 1,5 × ULN. Questo vale solo per i pazienti che non ricevono anticoagulanti terapeutici; i pazienti che ricevono anticoagulanti terapeutici devono assumere una dose stabile.
14. Consenso informato scritto ottenuto prima di qualsiasi procedura di screening specifica per lo studio.
15. Aspettativa di vita di almeno 3 mesi
16. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo ottenuto entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento; inoltre, il risultato negativo deve essere confermato da una ripetizione del test di gravidanza su siero o urina entro 72 ore prima dell'inizio del trattamento in studio se il test di screening è stato eseguito in precedenza.
17. Le pazienti di sesso femminile che non sono in postmenopausa ("postmenopausa" definita come ≥ 12 mesi di amenorrea non indotta dalla terapia) o chirurgicamente sterili (assenza di ovaie e/o utero) devono accettare di praticare un metodo contraccettivo altamente efficace durante lo studio per almeno 6 mesi dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio. I metodi contraccettivi altamente efficaci sono quelli che, da soli o in combinazione, determinano un tasso di fallimento di un Pearl Index inferiore all'1% all'anno se usati in modo coerente e corretto. L'astinenza sessuale è accettabile solo se in linea con lo stile di vita preferito e abituale del paziente. L'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, sintotermica o metodi postovulativi) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili.
18. I pazienti di sesso maschile devono accettare di rimanere sessualmente astinenti o utilizzare un preservativo durante il periodo di trattamento e per almeno 90 giorni dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio.
19. I pazienti devono essere in grado di assumere IMP a casa e di utilizzare correttamente il dispositivo di dosaggio fornito.

Criteri di esclusione:

1. Chirurgia maggiore, chemioterapia, radioterapia radicale, agenti sperimentali o altra terapia antitumorale nelle ultime 4 settimane prima dell'inizio del trattamento.
2. Per tutti i pazienti ad eccezione dei pazienti con GBM: metastasi attive del sistema nervoso centrale (SNC), come indicato da sintomi clinici, edema cerebrale e/o crescita progressiva (i soggetti con una storia di metastasi del SNC o compressione del midollo sono ammessi se sono stati trattati definitivamente e sono stati clinicamente stabili per almeno 3 mesi, e senza steroidi o anticonvulsivanti, prima del trattamento del giorno 1).
3. Per i pazienti con GBM: progressione della malattia entro tre mesi dall'ultima precedente radioterapia.
4. Incapacità o riluttanza a deglutire.
5. Qualsiasi altro tumore entro 3 anni prima dell'arruolamento, ad eccezione del carcinoma in situ della cervice uterina adeguatamente trattato o del carcinoma a cellule basali o squamose della pelle adeguatamente trattato.
6. Malattia epatica significativa, inclusa epatite virale attiva, alcolica o di altro tipo e cirrosi.
7. Storia di infezione da HIV, epatite B attiva (cronica o acuta) o infezione da epatite C. Sono idonei i pazienti con infezione da epatite B pregressa o risolta (definita come avente un test HBsAg negativo e positività per gli anticorpi per l'antigene core dell'epatite B [anti-HBc]). I pazienti positivi per l'anticorpo del virus dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la PCR è negativa per l'RNA dell'HCV
8. Infezioni gravi entro 4 settimane prima dell'arruolamento.
9. - Pazienti con una storia di disturbi del sistema nervoso centrale o disabilità psichiatrica giudicati dallo sperimentatore clinicamente significativi e che precludono il consenso informato o che incidono negativamente sulla compliance al farmaco in studio.
10. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) al basale <50% mediante ecocardiografia o scintigrafia multi-gate (MUGA)
11. Altra malattia sistemica attuale grave e incontrollata
12. Trattamento con inibitori del CYP3A4/5 entro 5 emivite di eliminazione del farmaco prima dell'inizio del trattamento in studio e/o incapacità o riluttanza a evitare tali farmaci durante il trattamento in studio
13. Ipersensibilità nota a qualsiasi componente del farmaco oggetto dello studio
14. Donne in gravidanza o in allattamento