Första-i-människa försök med PhOx430, en första i klassen acetylglukosaminyltransferas V-hämmare, i avancerade solida tumörer (PhAST)

Inklusionskriterier:

1. Histologiskt eller cytologiskt bekräftad diagnos av cancer.

   1. Doseskaleringsfas: patienter med någon solid tumörtyp eller histologi.
   2. Expansionskohort 1: Patienter som drabbats av GBM.
   3. Expansionskohort 2: Patienter med trippelnegativ bröstcancer (TNBC), definierad som östrogenreceptornegativ (ER) negativ (< 1 % av kärnorna reagerar för ER i IHC), progesteronreceptorn (PgR) negativa (< 1 % av kärnorna reagerar för PgR i IHC), HER2-negativ (IHC-poäng = 1 eller FISH-negativ för HER2-överuttryck).
   4. Expansionskohort 3: Patienter som påverkas av solida tumörtyper utvalda av PSC, baserat på prekliniska farmakologiska data och eventuell antitumöraktivitet som observerats under dosökningsfasen.
2. Radiologiskt dokumenterad progressiv sjukdom efter minst en tidigare behandling för metastaserad/avancerad sjukdom.
3. Brist på effektiva standardbehandlingsalternativ.
4. Kvinnliga eller manliga patienter ≥ 18 år och ≤ 80 år
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus (PS) på 0 eller 1. För GBM-patienter: Karnofsky Performance Status ≥ 50 %.
6. Återhämtning från akuta reversibla toxiciteter från tidigare behandling till grad ≤ 1.
7. Tumörvävnad tillgänglig för upprepade biopsier (förutom GBM-patienter).
8. För GBM-patienter: stabil dos av kortikosteroider i > 5 dagar före baslinje-MR-undersökningen.
9. För icke-GBM-patienter: Mätbar sjukdom enligt definitionen av Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) riktlinje V1.1 (specifikt ingen ascites, pleural eller perikardiell utgjutning, osteoblastiska benmetastaser eller karcinomatös lymfangit i lungan som enda lesion) . För GBM-patienter: Mätbar sjukdom enligt RANO-kriterier.

10. Tillräcklig benmärgsfunktion definierad som:

    1. absolut antal neutrofiler ≥ 1,5 x 109/L (är > 2 veckor från hematopoetiska tillväxtfaktorer),
    2. trombocytantal ≥ 100 000 x 109/L,
    3. hemoglobin ≥ 9 g/dl utan transfusioner under de senaste 2 veckorna.

11. Adekvat leverfunktion definierad som:

    1. total bilirubin < 1,5 x den övre normalgränsen (ULN),
    2. ALAT/ASAT (SGPT/SGOT) < 3 x ULN (< 5 x ULN i närvaro av kända levermetastaser),
12. Adekvat njurfunktion definieras som uppskattad glomerulär filtrationshastighet (eGFR) på > 50 ml/min/1,73 m2 enligt CKD-EPI-formeln.
13. Adekvat koagulation, definierad som INR < 1,5 och aPTT < 1,5 × ULN. Detta gäller endast patienter som inte får terapeutisk antikoagulering; Patienter som får terapeutisk antikoagulering bör ha en stabil dos.
14. Skriftligt informerat samtycke erhållits före eventuella försöksspecifika screeningprocedurer.
15. Förväntad livslängd på minst 3 månader
16. Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstest erhållet inom 28 dagar före behandlingsstart; Dessutom ska det negativa resultatet bekräftas genom ett upprepat urin- eller serumgraviditetstest inom 72 timmar innan studiebehandlingen startar om screeningtestet utfördes tidigare.
17. Kvinnliga patienter som inte är postmenopausala ("postmenopausala" definierat som ≥ 12 månader av icke-terapiinducerad amenorré) eller kirurgiskt sterila (avsaknad av äggstockar och/eller livmoder) måste gå med på att utöva en mycket effektiv preventivmetod under hela studien under kl. minst 6 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet. Mycket effektiva preventivmetoder är de som ensamma eller i kombination resulterar i en felfrekvens på ett Pearl Index på < 1 % per år när de används konsekvent och korrekt. Sexuell avhållsamhet är endast acceptabel om den är i linje med patientens föredragna och vanliga livsstil. Periodisk abstinens (t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska eller postovulationsmetoder) och abstinens är inte acceptabla preventivmedel.
18. Manliga patienter måste gå med på att förbli sexuellt abstinenta eller använda kondom under behandlingsperioden och i minst 90 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet.
19. Patienterna måste kunna ta IMP hemma och använda den medföljande doseringsanordningen på rätt sätt.

Exklusions kriterier:

1. Större operationer, kemoterapi, radikal strålbehandling, undersökningsmedel eller annan anticancerterapi under de senaste 4 veckorna innan behandlingsstart.
2. För alla patienter med undantag för GBM-patienter: aktiva metastaser i centrala nervsystemet (CNS), som indikeras av kliniska symtom, hjärnödem och/eller progressiv tillväxt (personer med en historia av CNS-metastaser eller kompression av navelsträngen är tillåtna om de har varit slutgiltigt behandlade och har varit kliniskt stabila i minst 3 månader, och utan steroider eller antikonvulsiva medel, före dag 1 behandling).
3. För GBM-patienter: sjukdomsprogression inom tre månader efter senaste tidigare strålbehandling.
4. Oförmåga eller ovilja att svälja.
5. All annan cancer inom 3 år före inskrivningen, med undantag för adekvat behandlat karcinom in situ i livmoderhalsen, eller adekvat behandlat basal- eller skivepitelcancer i huden.
6. Betydande leversjukdom, inklusive aktiv viral, alkoholisk eller annan hepatit och cirros.
7. Historik med HIV-infektion, aktiv hepatit B (kronisk eller akut) eller hepatit C-infektion. Patienter med tidigare eller löst hepatit B-infektion (definierad som att ha ett negativt HBsAg-test och positivitet för antikroppar mot hepatit B-kärnantigen [anti-HBc]) är berättigade. Patienter som är positiva för antikropp mot hepatit C-virus (HCV) är berättigade endast om PCR är negativ för HCV RNA
8. Allvarliga infektioner inom 4 veckor före inskrivning.
9. Patienter med en historia av störningar i centrala nervsystemet eller psykiatrisk funktionsnedsättning som av utredaren bedöms vara kliniskt signifikanta och som utesluter informerat samtycke eller negativt påverkar överensstämmelse med studieläkemedlet.
10. Baslinje vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) < 50 % genom ekokardiografi eller multi-gated scintigrafisk skanning (MUGA)
11. Annan aktuell allvarlig, okontrollerad systemisk sjukdom
12. Behandling med CYP3A4/5-hämmare inom 5 läkemedelselimineringshalveringstider innan studiebehandlingsstart och/eller oförmåga eller ovilja att undvika sådana mediciner under studiebehandlingen
13. Känd överkänslighet mot någon studieläkemedelskomponent
14. Gravida eller ammande kvinnor