Første-i-menneske-forsøk av PhOx430, en første-i-klassen acetylglukosaminyltransferase V-hemmer, i avanserte solide svulster (PhAST)

Inklusjonskriterier:

1. Histologisk eller cytologisk bekreftet diagnose av kreft.

   1. Doseeskaleringsfase: pasienter med en hvilken som helst solid tumortype eller histologi.
   2. Ekspansjonskohort 1: Pasienter berørt av GBM.
   3. Ekspansjonskohort 2: Pasienter med trippel-negativ brystkreft (TNBC), definert som østrogenreseptor (ER) negativ (< 1 % av kjerner som reagerer for ER i IHC), progesteronreseptor (PgR) negativ (< 1 % av kjernene som reagerer for PgR i IHC), HER2 negativ (IHC-score = 1 eller FISH-negativ for HER2-overuttrykk).
   4. Ekspansjonskohort 3: Pasienter påvirket av solide tumortyper valgt av PSC, på grunnlag av prekliniske farmakologiske data og antitumoraktiviteten observert under doseeskaleringsfasen hvis noen.
2. Radiologisk dokumentert progressiv sykdom etter minst én tidligere behandling for metastatisk/fremskreden sykdom.
3. Mangel på standard effektive behandlingsalternativer.
4. Kvinnelige eller mannlige pasienter på ≥ 18 år og ≤ 80 år
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus (PS) på 0 eller 1. For GBM-pasienter: Karnofsky Performance Status ≥ 50 %.
6. Gjenoppretting fra akutt reversibel toksisitet fra tidligere behandling til grad ≤ 1.
7. Tumorvev tilgjengelig for gjentatte biopsier (unntatt GBM-pasienter).
8. For GBM-pasienter: stabil dose kortikosteroider i > 5 dager før baseline MR-skanning.
9. For ikke-GBM-pasienter: Målbar sykdom som definert av Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) retningslinje V1.1 (spesifikt ingen ascites, pleural eller perikardial effusjoner, osteoblastiske benmetastaser eller karsinomatøs lymfangitt i lungen som eneste lesjon) . For GBM-pasienter: Målbar sykdom som definert av RANO-kriterier.

10. Tilstrekkelig benmargsfunksjon definert som:

    1. absolutt nøytrofiltall ≥ 1,5 x 109/L (å være > 2 uker unna hematopoietiske vekstfaktorer),
    2. antall blodplater ≥ 100 000 x 109/L,
    3. hemoglobin ≥ 9 g/dl uten transfusjoner de siste 2 ukene.

11. Tilstrekkelig leverfunksjon definert som:

    1. total bilirubin < 1,5 x øvre normalgrense (ULN),
    2. ALAT/AST (SGPT/SGOT) < 3 x ULN (< 5 x ULN i nærvær av kjente levermetastaser),
12. Tilstrekkelig nyrefunksjon definert som estimert glomerulær filtrasjonshastighet (eGFR) på > 50 ml/min/1,73 m2 i henhold til CKD-EPI-formelen.
13. Tilstrekkelig koagulasjon, definert som INR < 1,5 og aPTT < 1,5 × ULN. Dette gjelder kun pasienter som ikke får terapeutisk antikoagulasjon; Pasienter som får terapeutisk antikoagulasjon bør ha en stabil dose.
14. Skriftlig informert samtykke innhentet før eventuelle prøvespesifikke screeningprosedyrer.
15. Forventet levetid på minst 3 måneder
16. Kvinner i fertil alder må ha en negativ serumgraviditetstest innen 28 dager før behandlingsstart; i tillegg skal det negative resultatet bekreftes med en gjentatt urin- eller serumgraviditetstest innen 72 timer før studiebehandlingsstart dersom screeningtesten ble utført tidligere.
17. Kvinnelige pasienter som ikke er postmenopausale ("postmenopausale" definert som ≥ 12 måneder med ikke-terapiindusert amenoré) eller kirurgisk sterile (fravær av eggstokker og/eller livmor), må samtykke i å praktisere en svært effektiv prevensjonsmetode gjennom hele studien i kl. minst 6 måneder etter siste dose av studiemedikamentet. Svært effektive prevensjonsmetoder er de som alene eller i kombinasjon resulterer i en feilrate på en Pearl Index på < 1 % per år når de brukes konsekvent og riktig. Seksuell avholdenhet er bare akseptabel hvis den er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til pasienten. Periodisk avholdenhet (f.eks. kalender, eggløsning, symptomtermiske eller postovulasjonsmetoder) og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder.
18. Mannlige pasienter må godta å forbli seksuelt avholdende eller bruke kondom i løpet av behandlingsperioden og i minst 90 dager etter siste dose av studiemedikamentet.
19. Pasienter må kunne ta IMP hjemme og bruke den medfølgende doseringsenheten på riktig måte.

Ekskluderingskriterier:

1. Større operasjoner, kjemoterapi, radikal strålebehandling, undersøkelsesmidler eller annen kreftbehandling i løpet av de siste 4 ukene før behandlingsstart.
2. For alle pasienter med unntak av GBM-pasienter: aktive sentralnervesystem (CNS) metastaser, som indikert av kliniske symptomer, cerebralt ødem og/eller progressiv vekst (pasienter med en historie med CNS-metastaser eller ledningskompresjon er tillatt hvis de har vært definitivt behandlet og har vært klinisk stabil i minst 3 måneder, og uten steroider eller antikonvulsiva før dag 1 behandling).
3. For GBM-pasienter: sykdomsprogresjon innen tre måneder etter siste tidligere strålebehandling.
4. Manglende evne eller vilje til å svelge.
5. Enhver annen kreft innen 3 år før registrering, med unntak av tilstrekkelig behandlet karsinom in situ i livmorhalsen, eller tilstrekkelig behandlet basal- eller plateepitelkarsinom i huden.
6. Betydelig leversykdom, inkludert aktiv viral, alkoholisk eller annen hepatitt og skrumplever.
7. Anamnese med HIV-infeksjon, aktiv hepatitt B (kronisk eller akutt) eller hepatitt C-infeksjon. Pasienter med tidligere eller løst hepatitt B-infeksjon (definert som å ha en negativ HBsAg-test og positivitet for antistoffer mot hepatitt B-kjerneantigen [anti-HBc]) er kvalifisert. Pasienter som er positive for hepatitt C-virus (HCV) antistoff er kun kvalifisert hvis PCR er negativ for HCV RNA
8. Alvorlige infeksjoner innen 4 uker før påmelding.
9. Pasienter med en historie med forstyrrelser i sentralnervesystemet eller psykiatrisk funksjonshemming som av etterforskeren vurderes å være klinisk signifikant og utelukker informert samtykke eller negativ innvirkning på etterlevelse av studiemedikamentet.
10. Baseline venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) < 50 % ved ekkokardiografi eller multi-gated scintigrafisk skanning (MUGA)
11. Annen nåværende alvorlig, ukontrollert systemisk sykdom
12. Behandling med CYP3A4/5-hemmere innen 5 halveringstider før studiebehandlingsstart og/eller manglende evne eller vilje til å unngå slike medisiner under studiebehandling
13. Kjent overfølsomhet overfor alle studiemedikamentkomponenter
14. Gravide eller ammende kvinner