Pierwsze na ludziach badanie PhOx430, pierwszego w swojej klasie inhibitora acetyloglukozaminylotransferazy V, w zaawansowanych guzach litych (PhAST)

Kryteria przyjęcia:

1. Histologicznie lub cytologicznie potwierdzone rozpoznanie raka.

   1. Faza zwiększania dawki: pacjenci z dowolnym typem lub histologią guza litego.
   2. Ekspansja kohorta 1: Pacjenci dotknięci GBM.
   3. Ekspansja kohorta 2: Pacjenci z potrójnie ujemnym rakiem piersi (TNBC), zdefiniowanym jako receptor estrogenowy (ER) ujemny (< 1% jąder reagujących na ER w IHC), receptor progesteronowy (PgR) ujemny (< 1% jąder reagujących na PgR w IHC), HER2 ujemny (wynik IHC = 1 lub FISH ujemny dla nadekspresji HER2).
   4. Ekspansja kohorta 3: Pacjenci z typami guzów litych wybranymi przez PSC na podstawie przedklinicznych danych farmakologicznych i aktywności przeciwnowotworowej obserwowanej podczas fazy zwiększania dawki, jeśli taka miała miejsce.
2. Postępująca choroba udokumentowana radiologicznie po co najmniej jednym wcześniejszym leczeniu choroby przerzutowej/zaawansowanej.
3. Brak standardowych skutecznych opcji leczenia.
4. Pacjenci płci żeńskiej lub męskiej w wieku ≥ 18 lat i ≤ 80 lat
5. Status sprawności (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1. Dla pacjentów z GBM: stan sprawności Karnofsky'ego ≥ 50%.
6. Ustąpienie ostrej odwracalnej toksyczności poprzedniego leczenia do stopnia ≤ 1.
7. Tkanka guza dostępna do powtarzanych biopsji (z wyjątkiem pacjentów z GBM).
8. Dla pacjentów z GBM: stabilna dawka kortykosteroidów przez > 5 dni przed wyjściowym badaniem MRI.
9. Dla pacjentów bez GBM: Mierzalna choroba zgodnie z wytycznymi RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) V1.1 (w szczególności brak wodobrzusza, wysięku opłucnowego lub osierdziowego, przerzutów osteoblastycznych do kości lub rakowego zapalenia naczyń chłonnych płuc jako jedynej zmiany) . Dla pacjentów z GBM: Mierzalna choroba zgodnie z kryteriami RANO.

10. Odpowiednia czynność szpiku kostnego zdefiniowana jako:

    1. bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1,5 x 109/l (spadek o > 2 tygodnie z krwiotwórczymi czynnikami wzrostu),
    2. liczba płytek krwi ≥ 100 000 x 109/l,
    3. hemoglobina ≥ 9 g/dl bez transfuzji w ciągu ostatnich 2 tygodni.

11. Odpowiednia czynność wątroby zdefiniowana jako:

    1. bilirubina całkowita < 1,5 x górna granica normy (GGN),
    2. AlAT/AspAT (SGPT/SGOT) < 3 x GGN (< 5 x GGN w obecności znanych przerzutów do wątroby),
12. Właściwa czynność nerek zdefiniowana jako szacowany wskaźnik przesączania kłębuszkowego (eGFR) > 50 ml/min/1,73 m2 wg wzoru CKD-EPI.
13. Odpowiednia koagulacja, zdefiniowana jako INR < 1,5 i aPTT < 1,5 × GGN. Dotyczy to tylko pacjentów, którzy nie otrzymują terapeutycznych leków przeciwzakrzepowych; pacjenci otrzymujący terapeutyczne leki przeciwzakrzepowe powinni przyjmować stabilną dawkę.
14. Pisemna świadoma zgoda uzyskana przed jakimikolwiek procedurami przesiewowymi dotyczącymi konkretnego badania.
15. Oczekiwana długość życia co najmniej 3 miesiące
16. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy uzyskanego w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia; ponadto negatywny wynik należy potwierdzić powtórnym testem ciążowym z moczu lub surowicy w ciągu 72 godzin przed rozpoczęciem leczenia badanym, jeśli test przesiewowy wykonano wcześniej.
17. Pacjentki, które nie są po menopauzie („stan pomenopauzalny” definiowany jako brak miesiączki niezwiązany z leczeniem przez ≥ 12 miesięcy) lub nie są sterylne chirurgicznie (brak jajników i (lub) macicy), muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji przez cały okres badania przez co najmniej co najmniej 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Wysoce skuteczne metody antykoncepcji to takie, które pojedynczo lub w połączeniu powodują wskaźnik niepowodzeń według wskaźnika Pearla < 1% rocznie, jeśli są stosowane konsekwentnie i prawidłowo. Abstynencja seksualna jest dopuszczalna tylko wtedy, gdy jest zgodna z preferowanym i zwyczajowym stylem życia pacjenta. Okresowa abstynencja (np. metody kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne lub poowulacyjne) oraz odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji.
18. Pacjenci płci męskiej muszą wyrazić zgodę na zachowanie abstynencji seksualnej lub stosowanie prezerwatywy w okresie leczenia i przez co najmniej 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
19. Pacjenci muszą mieć możliwość przyjmowania IMP w domu i prawidłowego korzystania z dostarczonego urządzenia dozującego.

Kryteria wyłączenia:

1. Poważny zabieg chirurgiczny, chemioterapia, radykalna radioterapia, leki eksperymentalne lub inna terapia przeciwnowotworowa w ciągu ostatnich 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia.
2. Dla wszystkich pacjentów z wyjątkiem pacjentów z GBM: aktywne przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN), na co wskazują objawy kliniczne, obrzęk mózgu i/lub postępujący wzrost (dopuszczalne są osoby z przerzutami do OUN lub uciskiem rdzenia kręgowego w wywiadzie, jeśli zostały definitywnie leczonych i byli stabilni klinicznie przez co najmniej 3 miesiące oraz odstawili sterydy lub leki przeciwdrgawkowe przed 1. dniem leczenia).
3. Dla pacjentów z GBM: progresja choroby w ciągu trzech miesięcy po ostatniej wcześniejszej radioterapii.
4. Niezdolność lub niechęć do połknięcia.
5. Każdy inny nowotwór w ciągu 3 lat przed włączeniem, z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka in situ szyjki macicy lub odpowiednio leczonego raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry.
6. Poważna choroba wątroby, w tym aktywne wirusowe, alkoholowe lub inne zapalenie wątroby i marskość wątroby.
7. Historia zakażenia wirusem HIV, aktywne zapalenie wątroby typu B (przewlekłe lub ostre) lub zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C. Kwalifikują się pacjenci z przebytym lub wyleczonym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B (zdefiniowanym jako posiadający ujemny wynik testu HBsAg i dodatni wynik testu na obecność przeciwciał antygenu rdzeniowego wirusa zapalenia wątroby typu B [anty-HBc]). Pacjenci z dodatnim wynikiem testu na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) kwalifikują się tylko wtedy, gdy wynik testu PCR na obecność RNA HCV jest ujemny
8. Ciężkie infekcje w ciągu 4 tygodni przed włączeniem.
9. Pacjenci z zaburzeniami ośrodkowego układu nerwowego w wywiadzie lub niepełnosprawnością psychiczną uznaną przez badacza za istotną klinicznie i wykluczającą świadomą zgodę lub niekorzystnie wpływającą na przestrzeganie zaleceń dotyczących badanego leku.
10. Wyjściowa frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < 50% w badaniu echokardiograficznym lub scyntygrafii wielobramkowej (MUGA)
11. Inna obecna ciężka, niekontrolowana choroba ogólnoustrojowa
12. Leczenie inhibitorami CYP3A4/5 w ciągu 5 okresów półtrwania w fazie eliminacji leku przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem i/lub niemożność lub niechęć do unikania takich leków podczas leczenia badanym lekiem
13. Znana nadwrażliwość na którykolwiek składnik badanego leku
14. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią