PhOx430:n, ensimmäisen asetyyliglukosaminyylitransferaasi V:n estäjän, ensimmäinen koe ihmisillä kehittyneissä kiinteissä kasvaimissa (PhAST)

Sisällyttämiskriteerit:

1. Histologisesti tai sytologisesti vahvistettu syöpädiagnoosi.

   1. Annoksen korotusvaihe: potilaat, joilla on mikä tahansa kiinteä kasvaintyyppi tai histologia.
   2. Laajennuskohortti 1: Potilaat, joihin GBM vaikuttaa.
   3. Laajennuskohortti 2: Potilaat, joilla on kolminkertaisesti negatiivinen rintasyöpä (TNBC), joka määritellään estrogeenireseptori (ER) -negatiiviseksi (< 1 % ytimistä reagoi ER:hen IHC:ssä), progesteronireseptori (PgR) negatiivinen (< 1 % ytimistä reagoi PgR IHC:ssä), HER2-negatiivinen (IHC-pistemäärä = 1 tai FISH-negatiivinen HER2:n yli-ilmentymisestä).
   4. Laajennuskohortti 3: Potilaat, joilla on kiinteitä kasvaintyyppejä, jotka PSC on valinnut prekliinisten farmakologisten tietojen ja mahdollisen annoksen korotusvaiheen aikana havaitun antituumoriaktiivisuuden perusteella.
2. Radiologisesti dokumentoitu etenevä sairaus vähintään yhden aikaisemman metastaattisen/edenneen taudin hoidon jälkeen.
3. Tavallisten tehokkaiden hoitovaihtoehtojen puute.
4. Nais- tai miespotilaat ≥ 18 vuotta ja ≤ 80 vuotta
5. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​(PS) on 0 tai 1. GBM-potilaat: Karnofskyn suorituskykytila ​​≥ 50 %.
6. Toipuminen aikaisemman hoidon akuuteista palautuvista toksisista vaikutuksista asteeseen ≤ 1.
7. Kasvainkudos, joka on käytettävissä toistuvaa biopsiaa varten (paitsi GBM-potilaat).
8. GBM-potilaat: vakaa kortikosteroidiannos > 5 päivää ennen lähtötason magneettikuvausta.
9. Ei-GBM-potilaat: Mitattavissa oleva sairaus, joka on määritelty Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) -ohjeessa V1.1 (erityisesti ei askitesta, keuhkopussin tai perikardiaalista effuusiota, osteoblastisia luumetastaaseja tai keuhkojen karsinomatoottista lymfangiittia ainoana vauriona) . GBM-potilaat: Mitattavissa oleva sairaus RANO-kriteerien mukaan.

10. Riittävä luuytimen toiminta määritellään seuraavasti:

    1. absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥ 1,5 x 109/l (> 2 viikkoa hematopoieettisten kasvutekijöiden ulkopuolella),
    2. verihiutaleiden määrä ≥ 100 000 x 109/l,
    3. hemoglobiini ≥ 9 g/dl ilman verensiirtoja viimeisen 2 viikon aikana.

11. Riittävä maksan toiminta määritellään seuraavasti:

    1. kokonaisbilirubiini < 1,5 x normaalin yläraja (ULN),
    2. ALT/AST (SGPT/SGOT) < 3 x ULN (< 5 x ULN, jos maksametastaaseja tunnetaan),
12. Riittävä munuaisten toiminta määritellään arvioiduksi glomerulussuodatusnopeudeksi (eGFR) > 50 ml/min/1,73 m2 CKD-EPI-kaavan mukaan.
13. Riittävä koagulaatio, määritelty INR < 1,5 ja aPTT < 1,5 × ULN. Tämä koskee vain potilaita, jotka eivät saa terapeuttista antikoagulaatiota; terapeuttista antikoagulaatiohoitoa saavien potilaiden tulee saada vakaa annos.
14. Kirjallinen tietoinen suostumus, joka on saatu ennen tutkimuskohtaisia ​​seulontatoimenpiteitä.
15. Elinajanodote vähintään 3 kuukautta
16. Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti 28 päivän kuluessa ennen hoidon aloittamista; lisäksi negatiivinen tulos on vahvistettava toistuvalla virtsan tai seerumin raskaustestillä 72 tunnin sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista, jos seulontatesti on tehty aikaisemmin.
17. Naispotilaiden, jotka eivät ole postmenopausaalisilla ("postmenopausaalinen" määritellään ≥ 12 kuukauden hoidon aiheuttamattomaksi amenorreaksi) tai kirurgisesti steriileiksi (munasarjojen ja/tai kohdun puuttuminen), on suostuttava käyttämään erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää koko tutkimuksen ajan klo. vähintään 6 kuukautta viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen. Erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä ovat ne, jotka yksinään tai yhdessä johtavat Pearl-indeksin epäonnistumiseen < 1 % vuodessa, kun niitä käytetään johdonmukaisesti ja oikein. Seksuaalinen pidättyminen on hyväksyttävää vain, jos se on potilaan suosiman ja tavanomaisen elämäntavan mukaista. Säännöllinen raittius (esim. kalenteri-, ovulaatio-, oireenmukaiset tai postovulaatiomenetelmät) ja vieroitus eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä.
18. Miespotilaiden on suostuttava pysymään seksuaalisesti pidättyvänä tai käyttämään kondomia hoitojakson aikana ja vähintään 90 päivää viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen.
19. Potilaiden on voitava ottaa IMP:tä kotona ja käyttää toimitettua annostelulaitetta oikein.

Poissulkemiskriteerit:

1. Suuri leikkaus, kemoterapia, radikaali sädehoito, tutkittavat aineet tai muu syöpähoito viimeisten 4 viikon aikana ennen hoidon aloittamista.
2. Kaikille potilaille GBM-potilaita lukuun ottamatta: aktiiviset keskushermoston (CNS) etäpesäkkeet kliinisten oireiden osoittamana, aivoturvotus ja/tai etenevä kasvu (potilaat, joilla on ollut keskushermoston etäpesäkkeitä tai napanuoran puristus, ovat sallittuja, jos niitä on lopullisesti hoidetut ja olleet kliinisesti stabiileja vähintään 3 kuukauden ajan ja ilman steroideja tai antikonvulsantteja ennen ensimmäisen päivän hoitoa).
3. GBM-potilaat: taudin eteneminen kolmen kuukauden sisällä edellisestä sädehoidosta.
4. Kyvyttömyys tai haluttomuus niellä.
5. Mikä tahansa muu syöpä 3 vuoden sisällä ennen ilmoittautumista, lukuun ottamatta riittävästi hoidettua kohdunkaulan in situ -syöpää tai riittävästi hoidettua ihon tyvi- tai levyepiteelisyöpää.
6. Merkittävä maksasairaus, mukaan lukien aktiivinen virus-, alkoholi- tai muu hepatiitti ja kirroosi.
7. Aiempi HIV-infektio, aktiivinen hepatiitti B (krooninen tai akuutti) tai hepatiitti C -infektio. Potilaat, joilla on aiempi tai parantunut hepatiitti B -infektio (määritelty, kun HBsAg-testi on negatiivinen ja positiivinen hepatiitti B -ydinantigeenin [anti-HBc] vasta-aineille), ovat kelvollisia. Potilaat, jotka ovat positiivisia hepatiitti C -viruksen (HCV) vasta-aineille, ovat kelvollisia vain, jos PCR on negatiivinen HCV RNA:lle
8. Vakavat infektiot 4 viikon sisällä ennen ilmoittautumista.
9. Potilaat, joilla on ollut keskushermoston häiriöitä tai psykiatrista vammaa, jonka tutkija on arvioinut kliinisesti merkittäviksi ja jotka estävät tietoisen suostumuksen tai vaikuttavat haitallisesti tutkimuslääkkeen noudattamiseen.
10. Lähtötilan vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) < 50 % kaikukardiografialla tai moniportaisella tuikekuvauksella (MUGA)
11. Muu nykyinen vakava, hallitsematon systeeminen sairaus
12. Hoito CYP3A4/5-estäjillä 5 lääkkeen eliminaation puoliintumisajan sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista ja/tai kyvyttömyys tai haluttomuus välttää tällaisia ​​lääkkeitä tutkimushoidon aikana
13. Tunnettu yliherkkyys jollekin tutkimuslääkkeen aineosalle
14. Raskaana oleville tai imettäville naisille