First-in-human Trial van PhOx430, een First-in-class Acetylglucosaminyltransferase V-remmer, in geavanceerde vaste tumoren (PhAST)

Inclusiecriteria:

1. Histologisch of cytologisch bevestigde diagnose van kanker.

   1. Dosisescalatiefase: patiënten met elk type solide tumor of histologie.
   2. Uitbreidingscohort 1: patiënten met GBM.
   3. Uitbreidingscohort 2: patiënten met triple-negatieve borstkanker (TNBC), gedefinieerd als oestrogeenreceptor (ER) negatief (< 1% van de kernen reageert op ER in IHC), progesteronreceptor (PgR) negatief (< 1% van de kernen reageert op PgR in IHC), HER2-negatief (IHC-score = 1 of FISH-negatief voor HER2-overexpressie).
   4. Uitbreidingscohort 3: Patiënten met solide tumortypes geselecteerd door de PSC, op basis van preklinische farmacologische gegevens en van de antitumoractiviteit die is waargenomen tijdens de dosisescalatiefase, indien aanwezig.
2. Radiologisch gedocumenteerde progressieve ziekte na ten minste één eerdere behandeling voor gemetastaseerde/gevorderde ziekte.
3. Gebrek aan standaard effectieve behandelingsopties.
4. Vrouwelijke of mannelijke patiënten van ≥ 18 jaar en ≤ 80 jaar
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus (PS) van 0 of 1. Voor GBM-patiënten: Karnofsky-prestatiestatus ≥ 50%.
6. Herstel van acute reversibele toxiciteiten van eerdere behandeling tot graad ≤ 1.
7. Tumorweefsel toegankelijk voor herhaalde biopsieën (behalve GBM-patiënten).
8. Voor GBM-patiënten: stabiele dosis corticosteroïden gedurende > 5 dagen vóór de baseline MRI-scan.
9. Voor niet-GBM-patiënten: Meetbare ziekte zoals gedefinieerd door Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) richtlijn V1.1 (met name geen ascites, pleurale of pericardiale effusies, osteoblastische botmetastasen of carcinomateuze lymfangitis van de long als enige laesie) . Voor GBM-patiënten: Meetbare ziekte zoals gedefinieerd door RANO-criteria.

10. Adequate beenmergfunctie gedefinieerd als:

    1. absoluut aantal neutrofielen ≥ 1,5 x 109/l (> 2 weken verwijderd van hematopoëtische groeifactoren),
    2. aantal bloedplaatjes ≥ 100.000 x 109/L,
    3. hemoglobine ≥ 9 g/dl zonder transfusies in de laatste 2 weken.

11. Adequate leverfunctie gedefinieerd als:

    1. totaal bilirubine < 1,5 x de bovengrens van normaal (ULN),
    2. ALAT/AST (SGPT/SGOT) < 3 x ULN (< 5 x ULN in aanwezigheid van bekende levermetastasen),
12. Adequate nierfunctie gedefinieerd als geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) van > 50 ml/min/1,73 m2 volgens de CKD-EPI formule.
13. Adequate coagulatie, gedefinieerd als INR < 1,5 en aPTT < 1,5 × ULN. Dit geldt alleen voor patiënten die geen therapeutische antistolling krijgen; patiënten die therapeutische antistolling krijgen, moeten een stabiele dosis krijgen.
14. Schriftelijke geïnformeerde toestemming verkregen voorafgaand aan eventuele proefspecifieke screeningprocedures.
15. Levensverwachting van minimaal 3 maanden
16. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve serumzwangerschapstest hebben die binnen 28 dagen voorafgaand aan de start van de behandeling is verkregen; bovendien moet het negatieve resultaat worden bevestigd door een herhaalde urine- of serumzwangerschapstest binnen 72 uur voor aanvang van de studiebehandeling als de screeningstest eerder is uitgevoerd.
17. Vrouwelijke patiënten die niet postmenopauzaal ("postmenopauzaal" gedefinieerd als ≥ 12 maanden niet-therapie-geïnduceerde amenorroe) of chirurgisch steriel (afwezigheid van eierstokken en/of baarmoeder) zijn, moeten ermee instemmen een zeer effectieve anticonceptiemethode toe te passen tijdens het onderzoek gedurende ten minste ten minste 6 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Zeer effectieve anticonceptiemethoden zijn methoden die alleen of in combinatie resulteren in een uitvalpercentage van een Pearl Index van < 1% per jaar bij consistent en correct gebruik. Seksuele onthouding is alleen acceptabel als het in overeenstemming is met de gewenste en gebruikelijke levensstijl van de patiënt. Periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische of post-ovulatiemethoden) en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden.
18. Mannelijke patiënten moeten ermee instemmen seksueel onthouding te blijven of een condoom te gebruiken tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 90 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
19. Patiënten moeten IMP thuis kunnen innemen en het meegeleverde doseerapparaat correct kunnen gebruiken.

Uitsluitingscriteria:

1. Grote operatie, chemotherapie, radicale radiotherapie, onderzoeksgeneesmiddelen of andere antikankertherapie in de laatste 4 weken voor aanvang van de behandeling.
2. Voor alle patiënten, met uitzondering van GBM-patiënten: actieve metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS), zoals aangegeven door klinische symptomen, hersenoedeem en/of progressieve groei (patiënten met een voorgeschiedenis van CZS-metastasen of compressie van de navelstreng zijn toegestaan ​​als ze zijn behandeld). definitief behandeld zijn en gedurende ten minste 3 maanden klinisch stabiel zijn, en zonder steroïden of anticonvulsiva vóór dag 1 behandeling).
3. Voor GBM-patiënten: ziekteprogressie binnen drie maanden na de laatste eerdere radiotherapie.
4. Onvermogen of onwil om te slikken.
5. Elke andere vorm van kanker binnen 3 jaar voorafgaand aan inschrijving, met uitzondering van adequaat behandeld carcinoom in situ van de cervix uteri, of adequaat behandeld basaal- of plaveiselcelcarcinoom van de huid.
6. Aanzienlijke leverziekte, waaronder actieve virale, alcoholische of andere hepatitis en cirrose.
7. Geschiedenis van HIV-infectie, actieve hepatitis B (chronisch of acuut) of hepatitis C-infectie. Patiënten met een vroegere of verdwenen hepatitis B-infectie (gedefinieerd als een negatieve HBsAg-test en positiviteit voor antilichamen tegen hepatitis B-kernantigeen [anti-HBc]) komen in aanmerking. Patiënten die positief zijn voor antilichamen tegen het hepatitis C-virus (HCV) komen alleen in aanmerking als PCR negatief is voor HCV-RNA
8. Ernstige infecties binnen 4 weken voor inschrijving.
9. Patiënten met een voorgeschiedenis van stoornissen van het centrale zenuwstelsel of psychiatrische beperkingen die door de onderzoeker als klinisch significant worden beoordeeld en die geïnformeerde toestemming uitsluiten of een negatieve invloed hebben op de naleving van het onderzoeksgeneesmiddel.
10. Baseline linkerventrikelejectiefractie (LVEF) < 50% door echocardiografie of multi-gated scintigrafische scan (MUGA)
11. Andere huidige ernstige, ongecontroleerde systemische ziekte
12. Behandeling met CYP3A4/5-remmers binnen 5 geneesmiddeleliminatiehalfwaardetijden vóór aanvang van de studiebehandeling en/of onvermogen of onwil om dergelijke medicijnen tijdens de studiebehandeling te vermijden
13. Bekende overgevoeligheid voor componenten van het onderzoeksgeneesmiddel
14. Zwangere of zogende vrouwen