Premier essai chez l'homme de PhOx430, un inhibiteur de l'acétylglucosaminyltransférase V de première classe, dans les tumeurs solides avancées (PhAST)

Critère d'intégration:

1. Diagnostic de cancer confirmé histologiquement ou cytologiquement.

   1. Phase d'escalade de dose : patients avec tout type de tumeur solide ou histologie.
   2. Cohorte d'expansion 1 : Patients touchés par le GBM.
   3. Cohorte d'expansion 2 : patientes atteintes d'un cancer du sein triple négatif (TNBC), défini comme étant négatif pour les récepteurs des œstrogènes (RE) (< 1 % des noyaux réagissant pour le RE en IHC), négatif pour les récepteurs de la progestérone (PgR) (< 1 % des noyaux réagissant pour PgR en IHC), HER2 négatif (score IHC = 1 ou FISH négatif pour surexpression de HER2).
   4. Cohorte d'expansion 3 : Patients atteints de types de tumeurs solides sélectionnés par le CSP, sur la base des données pharmacologiques précliniques et de l'activité antitumorale observée lors de la phase d'escalade de dose, le cas échéant.
2. Maladie évolutive radiologiquement documentée après au moins un traitement antérieur pour une maladie métastatique / avancée.
3. Manque d'options de traitement efficaces standard.
4. Patients féminins ou masculins de ≥ 18 ans et ≤ 80 ans
5. Statut de performance (PS) de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1. Pour les patients atteints de GBM : indice de performance de Karnofsky ≥ 50 %.
6. Récupération des toxicités aiguës réversibles du traitement précédent jusqu'au grade ≤ 1.
7. Tissu tumoral accessible pour des biopsies répétées (sauf patients GBM).
8. Pour les patients atteints de GBM : dose stable de corticostéroïdes pendant > 5 jours avant l'examen IRM de référence.
9. Pour les patients non atteints de GBM : maladie mesurable telle que définie par la directive RECIST V1.1 des critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (plus précisément, pas d'ascite, d'épanchement pleural ou péricardique, de métastases osseuses ostéoblastiques ou de lymphangite carcinomateuse du poumon comme seule lésion) . Pour les patients atteints de GBM : maladie mesurable telle que définie par les critères RANO.

10. Fonction adéquate de la moelle osseuse définie comme :

    1. nombre absolu de neutrophiles ≥ 1,5 x 109/L (étant > 2 semaines sans facteurs de croissance hématopoïétiques),
    2. numération plaquettaire ≥ 100 000 x 109/L,
    3. hémoglobine ≥ 9 g/dl sans transfusion au cours des 2 dernières semaines.

11. Fonction hépatique adéquate définie comme :

    1. bilirubine totale < 1,5 x la limite supérieure de la normale (LSN),
    2. ALT/AST (SGPT/SGOT) < 3 x LSN (< 5 x LSN en présence de métastases hépatiques connues),
12. Fonction rénale adéquate définie comme un débit de filtration glomérulaire estimé (eGFR) > 50 ml/min/1,73 m2 selon la formule CKD-EPI.
13. Coagulation adéquate, définie comme INR < 1,5 et aPTT < 1,5 × LSN. Cela s'applique uniquement aux patients qui ne reçoivent pas d'anticoagulation thérapeutique; les patients recevant une anticoagulation thérapeutique doivent recevoir une dose stable.
14. Consentement éclairé écrit obtenu avant toute procédure de dépistage spécifique à l'essai.
15. Espérance de vie d'au moins 3 mois
16. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif obtenu dans les 28 jours précédant le début du traitement ; en outre, le résultat négatif doit être confirmé par un nouveau test de grossesse urinaire ou sérique dans les 72 heures précédant le début du traitement de l'étude si le test de dépistage a été effectué plus tôt.
17. Les patientes non ménopausées ("postménopause" définie comme ≥ 12 mois d'aménorrhée non induite par le traitement) ou chirurgicalement stériles (absence d'ovaires et/ou d'utérus) doivent accepter de pratiquer une méthode de contraception très efficace tout au long de l'étude pendant au moins moins 6 mois après la dernière dose du médicament à l'étude. Les méthodes de contraception hautement efficaces sont celles qui, seules ou en combinaison, entraînent un taux d'échec d'un indice de Pearl < 1 % par an lorsqu'elles sont utilisées de manière cohérente et correcte. L'abstinence sexuelle n'est acceptable que si elle est conforme au mode de vie préféré et habituel du patient. L'abstinence périodique (par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques ou post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.
18. Les patients de sexe masculin doivent accepter de rester sexuellement abstinents ou d'utiliser un préservatif pendant la période de traitement et pendant au moins 90 jours après la dernière dose du médicament à l'étude.
19. Les patients doivent être en mesure de prendre IMP à la maison et d'utiliser correctement le dispositif de dosage fourni.

Critère d'exclusion:

1. Chirurgie majeure, chimiothérapie, radiothérapie radicale, agents expérimentaux ou autre traitement anticancéreux au cours des 4 dernières semaines avant le début du traitement.
2. Pour tous les patients, à l'exception des patients atteints de GBM : les métastases actives du système nerveux central (SNC), indiquées par des symptômes cliniques, un œdème cérébral et/ou une croissance progressive (les sujets ayant des antécédents de métastases du SNC ou de compression du cordon sont admissibles s'ils ont été définitivement traité et cliniquement stable depuis au moins 3 mois, et sans stéroïdes ni anticonvulsivants, avant le jour 1 du traitement).
3. Pour les patients atteints de GBM : progression de la maladie dans les trois mois suivant la dernière radiothérapie antérieure.
4. Incapacité ou refus d'avaler.
5. Tout autre cancer dans les 3 ans précédant l'inscription, à l'exception d'un carcinome in situ du col de l'utérus correctement traité ou d'un carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau correctement traité.
6. Maladie hépatique importante, y compris hépatite virale active, alcoolique ou autre et cirrhose.
7. Antécédents d'infection par le VIH, d'hépatite B active (chronique ou aiguë) ou d'infection par l'hépatite C. Les patients ayant une infection à l'hépatite B passée ou résolue (définie comme ayant un test HBsAg négatif et une positivité pour les anticorps contre l'antigène central de l'hépatite B [anti-HBc]) sont éligibles. Les patients positifs pour les anticorps du virus de l'hépatite C (VHC) ne sont éligibles que si la PCR est négative pour l'ARN du VHC
8. Infections graves dans les 4 semaines précédant l'inscription.
9. Patients ayant des antécédents de troubles du système nerveux central ou de handicap psychiatrique jugés par l'investigateur comme étant cliniquement significatifs et empêchant le consentement éclairé ou affectant négativement l'observance du médicament à l'étude.
10. Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) de base < 50 % par échocardiographie ou scintigraphie multi-fenêtres (MUGA)
11. Autre maladie systémique actuelle grave et non contrôlée
12. Traitement avec des inhibiteurs du CYP3A4/5 dans les 5 demi-vies d'élimination du médicament avant le début du traitement à l'étude et/ou incapacité ou refus d'éviter ces médicaments pendant le traitement à l'étude
13. Hypersensibilité connue à l'un des composants du médicament à l'étude
14. Femmes enceintes ou allaitantes