Primer ensayo en humanos de PhOx430, un inhibidor de acetilglucosaminiltransferasa V de primera clase, en tumores sólidos avanzados (PhAST)

Criterios de inclusión:

1. Diagnóstico de cáncer confirmado histológica o citológicamente.

   1. Fase de escalada de dosis: pacientes con cualquier tipo de tumor sólido o histología.
   2. Cohorte de expansión 1: Pacientes afectados por GBM.
   3. Cohorte de expansión 2: Pacientes con cáncer de mama triple negativo (TNBC), definido como receptor de estrógeno (ER) negativo (< 1 % de núcleos que reaccionan para ER en IHC), receptor de progesterona (PgR) negativo (< 1 % de núcleos que reaccionan para PgR en IHC), HER2 negativo (puntuación IHC = 1 o FISH negativo para sobreexpresión de HER2).
   4. Cohorte de expansión 3: Pacientes afectados por tipos de tumores sólidos seleccionados por el PSC, en base a los datos farmacológicos preclínicos y de la actividad antitumoral observada durante la fase de escalada de dosis si la hubiera.
2. Enfermedad progresiva documentada radiológicamente después de al menos un tratamiento previo para enfermedad metastásica/avanzada.
3. Falta de opciones estándar de tratamiento efectivo.
4. Pacientes mujeres o hombres de ≥ 18 años y ≤ 80 años
5. Estado funcional (PS) del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0 o 1. Para pacientes con GBM: estado funcional de Karnofsky ≥ 50 %.
6. Recuperación de toxicidades agudas reversibles del tratamiento previo a Grado ≤ 1.
7. Tejido tumoral accesible para biopsias repetidas (excepto pacientes con GBM).
8. Para pacientes con GBM: dosis estable de corticosteroides durante > 5 días antes de la resonancia magnética inicial.
9. Para pacientes sin GBM: enfermedad medible según la definición de la guía V1.1 de los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) (específicamente, sin ascitis, derrames pleurales o pericárdicos, metástasis óseas osteoblásticas o linfangitis carcinomatosa de pulmón como única lesión) . Para pacientes con GBM: enfermedad medible según lo definido por los criterios RANO.

10. Función adecuada de la médula ósea definida como:

    1. recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,5 x 109/l (estar > 2 semanas sin factores de crecimiento hematopoyéticos),
    2. recuento de plaquetas ≥ 100.000 x 109/L,
    3. hemoglobina ≥ 9 g/dl sin transfusiones en las últimas 2 semanas.

11. Función hepática adecuada definida como:

    1. bilirrubina total < 1,5 x el límite superior de lo normal (ULN),
    2. ALT/AST (SGPT/SGOT) < 3 x ULN (< 5 x ULN en presencia de metástasis hepáticas conocidas),
12. Función renal adecuada definida como tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) > 50 ml/min/1,73 m2 según fórmula CKD-EPI.
13. Coagulación adecuada, definida como INR < 1,5 y aPTT < 1,5 × LSN. Esto se aplica solo a pacientes que no reciben anticoagulación terapéutica; los pacientes que reciben anticoagulación terapéutica deben recibir una dosis estable.
14. Consentimiento informado por escrito obtenido antes de cualquier procedimiento de selección específico del ensayo.
15. Esperanza de vida de al menos 3 meses.
16. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa obtenida dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento; además, el resultado negativo debe confirmarse mediante una prueba de embarazo repetida en orina o suero dentro de las 72 horas anteriores al inicio del tratamiento del estudio si la prueba de detección se realizó antes.
17. Las pacientes que no son posmenopáusicas ("posmenopáusicas" definidas como ≥ 12 meses de amenorrea no inducida por la terapia) o estériles quirúrgicamente (ausencia de ovarios y/o útero) deben aceptar practicar un método anticonceptivo altamente eficaz durante todo el estudio durante al menos menos 6 meses después de la última dosis del fármaco del estudio. Los métodos anticonceptivos altamente efectivos son aquellos que, solos o en combinación, dan como resultado una tasa de fracaso de un índice de Pearl de <1% por año cuando se usan de manera consistente y correcta. La abstinencia sexual sólo es aceptable si está en consonancia con el estilo de vida preferido y habitual del paciente. La abstinencia periódica (p. ej., calendario, métodos de ovulación, sintotérmicos o posovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables.
18. Los pacientes varones deben aceptar mantener la abstinencia sexual o usar un condón durante el período de tratamiento y durante al menos 90 días después de la última dosis del fármaco del estudio.
19. Los pacientes deben poder tomar IMP en casa y utilizar correctamente el dispositivo de dosificación provisto.

Criterio de exclusión:

1. Cirugía mayor, quimioterapia, radioterapia radical, agentes en investigación u otra terapia contra el cáncer en las últimas 4 semanas antes del inicio del tratamiento.
2. Para todos los pacientes con la excepción de los pacientes con GBM: metástasis activas del sistema nervioso central (SNC), según lo indiquen los síntomas clínicos, edema cerebral y/o crecimiento progresivo (los sujetos con antecedentes de metástasis del SNC o compresión del cordón umbilical son permitidos si han sido tratados definitivamente y han estado clínicamente estables durante al menos 3 meses, y sin esteroides o anticonvulsivos, antes del tratamiento del día 1).
3. Para pacientes con GBM: progresión de la enfermedad dentro de los tres meses posteriores a la última radioterapia previa.
4. Incapacidad o falta de voluntad para tragar.
5. Cualquier otro cáncer dentro de los 3 años anteriores a la inscripción, con la excepción del carcinoma in situ del cuello uterino tratado adecuadamente, o el carcinoma de células basales o de células escamosas de la piel tratado adecuadamente.
6. Enfermedad hepática significativa, incluyendo hepatitis viral activa, alcohólica o de otro tipo y cirrosis.
7. Antecedentes de infección por VIH, hepatitis B activa (crónica o aguda) o infección por hepatitis C. Los pacientes con infección por hepatitis B pasada o resuelta (definida como tener una prueba de HBsAg negativa y positividad para anticuerpos contra el antígeno central de la hepatitis B [anti-HBc]) son elegibles. Los pacientes positivos para el anticuerpo del virus de la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la PCR es negativa para el ARN del VHC.
8. Infecciones graves en las 4 semanas anteriores a la inscripción.
9. Pacientes con antecedentes de trastornos del sistema nervioso central o discapacidad psiquiátrica que el investigador considere clínicamente significativos y que impida el consentimiento informado o afecte negativamente el cumplimiento del fármaco del estudio.
10. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) basal < 50 % por ecocardiografía o gammagrafía con múltiples canales (MUGA)
11. Otra enfermedad sistémica grave no controlada actual
12. Tratamiento con inhibidores de CYP3A4/5 dentro de las 5 semividas de eliminación del fármaco antes del inicio del tratamiento del estudio y/o incapacidad o falta de voluntad para evitar dichos medicamentos durante el tratamiento del estudio
13. Hipersensibilidad conocida a cualquiera de los componentes del fármaco del estudio
14. Mujeres embarazadas o lactantes