První lidská zkouška PhOx430, prvního inhibitoru acetylglukosaminyltransferázy V ve své třídě, u pokročilých pevných nádorů (PhAST)

Kritéria pro zařazení:

1. Histologicky nebo cytologicky potvrzená diagnóza rakoviny.

   1. Fáze eskalace dávky: pacienti s jakýmkoliv typem solidního tumoru nebo histologií.
   2. Expanzní kohorta 1: Pacienti postižení GBM.
   3. Expanzní kohorta 2: Pacientky s triple-negativním karcinomem prsu (TNBC), definovaným jako negativní na estrogenový receptor (ER) (< 1 % jader reagujících na ER u IHC), negativní na progesteronový receptor (PgR) (< 1 % jader reagujících na PgR v IHC), HER2 negativní (IHC skóre = 1 nebo FISH negativní pro nadměrnou expresi HER2).
   4. Expanzní kohorta 3: Pacienti postižení typy solidních nádorů vybraní PSC na základě předklinických farmakologických údajů a protinádorové aktivity pozorované během fáze eskalace dávky, pokud existuje.
2. Radiologicky zdokumentované progresivní onemocnění po alespoň jedné předchozí léčbě metastatického/pokročilého onemocnění.
3. Nedostatek standardních účinných možností léčby.
4. Pacientky nebo pacientky ve věku ≥ 18 let a ≤ 80 let
5. Stav výkonnosti (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1. Pro pacienty s GBM: Karnofsky Performance Status ≥ 50 %.
6. Zotavení z akutní reverzibilní toxicity předchozí léčby na stupeň ≤ 1.
7. Nádorová tkáň přístupná pro opakované biopsie (kromě pacientů s GBM).
8. U pacientů s GBM: stabilní dávka kortikosteroidů po dobu > 5 dnů před základním vyšetřením MRI.
9. Pro pacienty bez GBM: Měřitelné onemocnění, jak je definováno v pokynech V1.1 Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) (konkrétně žádný ascites, pleurální nebo perikardiální výpotky, osteoblastické kostní metastázy nebo karcinomatózní lymfangitida plic jako jediná léze) . Pro pacienty s GBM: Měřitelné onemocnění definované kritérii RANO.

10. Adekvátní funkce kostní dřeně definovaná jako:

    1. absolutní počet neutrofilů ≥ 1,5 x 109/l (> 2 týdny bez hematopoetických růstových faktorů),
    2. počet krevních destiček ≥ 100 000 x 109/l,
    3. hemoglobin ≥ 9 g/dl bez transfuze v posledních 2 týdnech.

11. Přiměřená funkce jater definovaná jako:

    1. celkový bilirubin < 1,5 x horní hranice normálu (ULN),
    2. ALT/AST (SGPT/SGOT) < 3 x ULN (< 5 x ULN v přítomnosti známých jaterních metastáz),
12. Adekvátní funkce ledvin definovaná jako odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) > 50 ml/min/1,73 m2 podle vzorce CKD-EPI.
13. Adekvátní koagulace, definovaná jako INR < 1,5 a aPTT < 1,5 × ULN. To platí pouze pro pacienty, kteří nedostávají terapeutickou antikoagulaci; pacienti užívající terapeutickou antikoagulaci by měli mít stabilní dávku.
14. Písemný informovaný souhlas získaný před jakýmkoliv screeningovým postupem specifickým pro studii.
15. Předpokládaná délka života minimálně 3 měsíce
16. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru během 28 dnů před zahájením léčby; kromě toho musí být negativní výsledek potvrzen opakovaným těhotenským testem v moči nebo séru do 72 hodin před zahájením studijní léčby, pokud byl screeningový test proveden dříve.
17. Pacientky, které nejsou postmenopauzální ("postmenopauzální" definované jako ≥ 12 měsíců neléčebně vyvolané amenorey) nebo chirurgicky sterilní (absence vaječníků a/nebo dělohy), musí souhlasit s tím, že budou během studie používat vysoce účinnou metodu antikoncepce po dobu nejméně 6 měsíců po poslední dávce studovaného léku. Vysoce účinné metody antikoncepce jsou ty, které samostatně nebo v kombinaci vedou k selhání Pearl indexu < 1 % ročně, pokud jsou používány důsledně a správně. Sexuální abstinence je přijatelná pouze tehdy, pokud je v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem pacienta. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulace, symptotermální nebo postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce.
18. Mužští pacienti musí souhlasit s tím, že zůstanou sexuálně abstinenti nebo budou používat kondom během období léčby a alespoň 90 dnů po poslední dávce studovaného léku.
19. Pacienti musí mít možnost vzít si IMP doma a správně používat dodané dávkovací zařízení.

Kritéria vyloučení:

1. Velký chirurgický zákrok, chemoterapie, radikální radioterapie, zkoumaná činidla nebo jiná protinádorová terapie v posledních 4 týdnech před zahájením léčby.
2. Pro všechny pacienty s výjimkou pacientů s GBM: aktivní metastázy centrálního nervového systému (CNS), jak je indikováno klinickými příznaky, edém mozku a/nebo progresivní růst (subjekty s anamnézou metastáz do CNS nebo komprese míchy jsou přípustné, pokud byly definitivně léčeni a byli klinicky stabilní po dobu alespoň 3 měsíců a bez steroidů nebo antikonvulziv před 1. dnem léčby).
3. U pacientů s GBM: progrese onemocnění do tří měsíců po poslední předchozí radiační terapii.
4. Neschopnost nebo neochota polykat.
5. Jakákoli jiná rakovina během 3 let před zařazením do studie, s výjimkou adekvátně léčeného karcinomu in situ děložního čípku nebo adekvátně léčeného bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže.
6. Významné onemocnění jater, včetně aktivní virové, alkoholické nebo jiné hepatitidy a cirhózy.
7. Infekce HIV v anamnéze, aktivní hepatitida B (chronická nebo akutní) nebo infekce hepatitidou C. Vhodné jsou pacienti s prodělanou nebo vyléčenou infekcí hepatitidy B (definovanou jako s negativním HBsAg testem a pozitivitou na protilátky na jádrový antigen hepatitidy B [anti-HBc]). Pacienti pozitivní na protilátky proti viru hepatitidy C (HCV) jsou způsobilí pouze v případě, že je PCR negativní na HCV RNA
8. Závažné infekce do 4 týdnů před zařazením.
9. Pacienti s anamnézou poruch centrálního nervového systému nebo psychiatrickým postižením, které výzkumník posoudil jako klinicky významné a vylučující informovaný souhlas nebo nepříznivě ovlivňující compliance se studovaným lékem.
10. Základní ejekční frakce levé komory (LVEF) < 50 % podle echokardiografie nebo multigated scintigraphic scan (MUGA)
11. Jiné současné těžké, nekontrolované systémové onemocnění
12. Léčba inhibitory CYP3A4/5 během 5 poločasů eliminace léku před zahájením studie a/nebo neschopnost či neochota vyhnout se těmto lékům během studijní léčby
13. Známá přecitlivělost na jakoukoli složku studovaného léku
14. Těhotné nebo kojící ženy