Primeiro teste em humanos de PhOx430, um inibidor de acetilglucosaminiltransferase V de primeira classe, em tumores sólidos avançados (PhAST)

Critério de inclusão:

1. Diagnóstico histologicamente ou citologicamente confirmado de câncer.

   1. Fase de escalonamento de dose: pacientes com qualquer tipo de tumor sólido ou histologia.
   2. Coorte de expansão 1: Pacientes afetados por GBM.
   3. Coorte de expansão 2: Pacientes com câncer de mama triplo negativo (TNBC), definido como receptor de estrogênio (ER) negativo (< 1% de núcleos reagindo para ER em IHC), receptor de progesterona (PgR) negativo (< 1% de núcleos reagindo para PgR em IHC), HER2 negativo (pontuação de IHC = 1 ou FISH negativo para superexpressão de HER2).
   4. Coorte de expansão 3: Pacientes afetados por tipos de tumores sólidos selecionados pelo PSC, com base em dados farmacológicos pré-clínicos e na atividade antitumoral observada durante a fase de escalonamento de dose, se houver.
2. Doença progressiva documentada radiologicamente após pelo menos um tratamento anterior para doença metastática/avançada.
3. Falta de opções de tratamento eficazes padrão.
4. Pacientes do sexo feminino ou masculino de ≥ 18 anos e ≤ 80 anos
5. Status de desempenho (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1. Para pacientes com GBM: Karnofsky Performance Status ≥ 50%.
6. Recuperação de toxicidades reversíveis agudas do tratamento anterior para Grau ≤ 1.
7. Tecido tumoral acessível para biópsias repetidas (exceto pacientes com GBM).
8. Para pacientes com GBM: dose estável de corticosteroides por > 5 dias antes da ressonância magnética basal.
9. Para pacientes não GBM: Doença mensurável conforme definido pela diretriz V1.1 dos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) (especificamente, sem ascite, derrames pleurais ou pericárdicos, metástases ósseas osteoblásticas ou linfangite carcinomatosa do pulmão como a única lesão) . Para pacientes com GBM: Doença mensurável conforme definido pelos critérios RANO.

10. Função adequada da medula óssea definida como:

    1. contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1,5 x 109/L (estando > 2 semanas sem fatores de crescimento hematopoiéticos),
    2. contagem de plaquetas ≥ 100.000 x 109/L,
    3. hemoglobina ≥ 9 g/dl sem transfusões nas últimas 2 semanas.

11. Função hepática adequada definida como:

    1. bilirrubina total < 1,5 x o limite superior do normal (LSN),
    2. ALT /AST (SGPT/SGOT) < 3 x LSN (< 5 x LSN na presença de metástases hepáticas conhecidas),
12. Função renal adequada definida como taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) > 50 ml/min/1,73 m2 de acordo com a fórmula CKD-EPI.
13. Coagulação adequada, definida como INR < 1,5 e aPTT < 1,5 × LSN. Isso se aplica apenas a pacientes que não estão recebendo anticoagulação terapêutica; pacientes recebendo anticoagulação terapêutica devem estar em uma dose estável.
14. Consentimento informado por escrito obtido antes de qualquer procedimento de triagem específico do estudo.
15. Esperança de vida de pelo menos 3 meses
16. As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste sérico de gravidez negativo obtido até 28 dias antes do início do tratamento; além disso, o resultado negativo deve ser confirmado por uma repetição do teste de gravidez de urina ou soro dentro de 72 horas antes do início do tratamento do estudo se o teste de triagem foi realizado anteriormente.
17. Pacientes do sexo feminino que não estão na pós-menopausa ("pós-menopausa" definida como ≥ 12 meses de amenorréia induzida por terapia) ou cirurgicamente estéreis (ausência de ovários e/ou útero) devem concordar em praticar um método contraceptivo altamente eficaz durante todo o estudo por pelo menos menos 6 meses após a última dose do medicamento do estudo. Os métodos contraceptivos altamente eficazes são aqueles que sozinhos ou em combinação resultam em uma taxa de falha de um Índice de Pearl < 1% ao ano quando usados ​​de forma consistente e correta. A abstinência sexual só é aceitável se estiver de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do paciente. Abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos ou pós-ovulação) e retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis.
18. Os pacientes do sexo masculino devem concordar em permanecer sexualmente abstinentes ou usar preservativo durante o período de tratamento e por pelo menos 90 dias após a última dose do medicamento do estudo.
19. Os pacientes devem ser capazes de tomar IMP em casa e usar corretamente o dispositivo de dosagem fornecido.

Critério de exclusão:

1. Cirurgia de grande porte, quimioterapia, radioterapia radical, agentes em investigação ou outra terapia anticancerígena nas últimas 4 semanas antes do início do tratamento.
2. Para todos os pacientes, com exceção dos pacientes com GBM: metástases ativas do sistema nervoso central (SNC), indicadas por sintomas clínicos, edema cerebral e/ou crescimento progressivo (indivíduos com histórico de metástases do SNC ou compressão medular são permitidos se tiverem sido tratados definitivamente e estiveram clinicamente estáveis ​​por pelo menos 3 meses, e sem esteróides ou anticonvulsivantes, antes do primeiro dia de tratamento).
3. Para pacientes com GBM: progressão da doença dentro de três meses após a última radioterapia anterior.
4. Incapacidade ou falta de vontade de engolir.
5. Qualquer outro câncer dentro de 3 anos antes da inscrição, com exceção de carcinoma in situ do colo do útero adequadamente tratado ou carcinoma basocelular ou escamoso da pele adequadamente tratado.
6. Doença hepática significativa, incluindo hepatite viral, alcoólica ou outra e cirrose.
7. História de infecção por HIV, hepatite B ativa (crônica ou aguda) ou infecção por hepatite C. Pacientes com infecção por hepatite B passada ou resolvida (definida como tendo um teste de HBsAg negativo e positividade para anticorpos para o antígeno core da hepatite B [anti-HBc]) são elegíveis. Pacientes positivos para anticorpo do vírus da hepatite C (HCV) são elegíveis somente se a PCR for negativa para RNA do HCV
8. Infecções graves dentro de 4 semanas antes da inscrição.
9. Pacientes com histórico de distúrbios do sistema nervoso central ou deficiência psiquiátrica julgados pelo investigador como clinicamente significativos e impedindo o consentimento informado ou afetando adversamente a adesão ao medicamento do estudo.
10. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) basal < 50% por ecocardiografia ou cintilografia multi-gated (MUGA)
11. Outra doença sistêmica grave e descontrolada atual
12. Tratamento com inibidores do CYP3A4/5 dentro de 5 meias-vidas de eliminação do medicamento antes do início do tratamento do estudo e/ou incapacidade ou falta de vontade de evitar tais medicamentos durante o tratamento do estudo
13. Hipersensibilidade conhecida a qualquer componente do medicamento do estudo
14. Mulheres grávidas ou lactantes