Первое испытание на людях PhOx430, первого в своем классе ингибитора ацетилглюкозаминилтрансферазы V, при запущенных солидных опухолях (PhAST)

Критерии включения:

1. Гистологически или цитологически подтвержденный диагноз рака.

   1. Фаза повышения дозы: пациенты с любым типом солидной опухоли или гистологией.
   2. Расширенная когорта 1: пациенты, страдающие глиобластомой.
   3. Расширенная когорта 2: пациенты с трижды негативным раком молочной железы (TNBC), определяемым как отрицательный по рецептору эстрогена (ER) (< 1% ядер, реагирующих на ER в IHC), отрицательный по рецептору прогестерона (PgR) (< 1% ядер, реагирующих на PgR в IHC), отрицательный HER2 (оценка IHC = 1 или отрицательный FISH для гиперэкспрессии HER2).
   4. Расширенная когорта 3: пациенты с солидными опухолями, выбранными PSC на основе доклинических фармакологических данных и противоопухолевой активности, наблюдаемой во время фазы повышения дозы, если таковая имеется.
2. Рентгенологически подтвержденное прогрессирующее заболевание после как минимум одного предшествующего лечения метастатического/распространенного заболевания.
3. Отсутствие стандартных эффективных вариантов лечения.
4. Пациенты женского или мужского пола в возрасте ≥ 18 лет и ≤ 80 лет
5. Статус эффективности (PS) Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1. Для пациентов с глиобластомой: функциональный статус Карновского ≥ 50%.
6. Восстановление после острой обратимой токсичности предыдущего лечения до степени ≤ 1.
7. Опухолевая ткань доступна для повторной биопсии (кроме пациентов с глиобластомой).
8. Для пациентов с глиобластомой: стабильная доза кортикостероидов в течение > 5 дней до исходного МРТ.
9. Для пациентов без ГБМ: поддающееся измерению заболевание в соответствии с рекомендациями V1.1 Критериев оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) (в частности, отсутствие асцита, плеврального или перикардиального выпота, остеобластных метастазов в кости или карциноматозного лимфангита легких как единственного поражения) . Для пациентов с глиобластомой: заболевание, поддающееся измерению в соответствии с критериями RANO.

10. Адекватная функция костного мозга определяется как:

    1. абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1,5 x 109/л (отсутствие гемопоэтических факторов роста > 2 недель),
    2. количество тромбоцитов ≥ 100 000 x 109/л,
    3. гемоглобин ≥ 9 г/дл без трансфузий за последние 2 недели.

11. Адекватная функция печени определяется как:

    1. общий билирубин < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН),
    2. АЛТ/АСТ (SGPT/SGOT) < 3 x ULN (< 5 x ULN при наличии известных метастазов в печени),
12. Адекватная функция почек определяется как расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) > 50 мл/мин/1,73. м2 по формуле CKD-EPI.
13. Адекватная коагуляция, определяемая как МНО < 1,5 и АЧТВ < 1,5 × ВГН. Это относится только к пациентам, не получающим терапевтические антикоагулянты; пациенты, получающие терапевтические антикоагулянты, должны получать стабильную дозу.
14. Письменное информированное согласие, полученное до проведения каких-либо процедур скрининга в рамках конкретного исследования.
15. Ожидаемая продолжительность жизни не менее 3 месяцев
16. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность, полученный в течение 28 дней до начала лечения; кроме того, отрицательный результат должен быть подтвержден повторным тестом мочи или сыворотки на беременность в течение 72 часов до начала исследуемого лечения, если скрининговый тест был проведен ранее.
17. Пациентки, не находящиеся в постменопаузе («постменопауза» определяется как ≥ 12 месяцев неиндуцированной терапией аменореи) или хирургически стерильные (отсутствие яичников и/или матки), должны согласиться применять высокоэффективный метод контрацепции на протяжении всего исследования в течение не менее минимум через 6 месяцев после последней дозы исследуемого препарата. К высокоэффективным методам контрацепции относятся те, которые по отдельности или в комбинации приводят к частоте неудач по индексу Перля < 1% в год при постоянном и правильном использовании. Сексуальное воздержание допустимо только в том случае, если оно соответствует предпочтительному и обычному образу жизни пациента. Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный или постовуляционный методы) и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции.
18. Пациенты мужского пола должны согласиться воздерживаться от половой жизни или использовать презерватив в течение периода лечения и не менее 90 дней после приема последней дозы исследуемого препарата.
19. Пациенты должны иметь возможность принимать ИМП дома и правильно использовать предоставленное дозирующее устройство.

Критерий исключения:

1. Обширное хирургическое вмешательство, химиотерапия, радикальная лучевая терапия, исследуемые препараты или другая противораковая терапия в течение последних 4 недель до начала лечения.
2. Для всех пациентов, за исключением пациентов с глиобластомой: активные метастазы в центральную нервную систему (ЦНС), о чем свидетельствуют клинические симптомы, отек головного мозга и/или прогрессирующий рост (допускаются субъекты с метастазами в ЦНС или компрессией спинного мозга в анамнезе, если они прошли окончательное лечение и были клинически стабильны в течение как минимум 3 месяцев и не принимали стероиды или противосудорожные препараты до 1-го дня лечения).
3. Для пациентов с глиобластомой: прогрессирование заболевания в течение трех месяцев после последней предшествующей лучевой терапии.
4. Неспособность или нежелание глотать.
5. Любой другой рак в течение 3 лет до включения в исследование, за исключением адекватно пролеченной карциномы in situ шейки матки или адекватно пролеченной базальноклеточной или плоскоклеточной карциномы кожи.
6. Значительное заболевание печени, включая активный вирусный, алкогольный или другой гепатит и цирроз.
7. История ВИЧ-инфекции, активного гепатита В (хронического или острого) или инфекции гепатита С. Пациенты с перенесенной или излеченной инфекцией гепатита В (определяемые как имеющие отрицательный результат теста на HBsAg и положительный результат на антитела к коровому антигену гепатита В [анти-HBc]) имеют право на участие. Пациенты с положительным результатом на антитела к вирусу гепатита С (ВГС) имеют право на участие, только если ПЦР отрицательный результат на РНК ВГС.
8. Тяжелые инфекции в течение 4 недель до регистрации.
9. Пациенты с заболеваниями центральной нервной системы или психическими отклонениями в анамнезе, признанными исследователем клинически значимыми и исключающими информированное согласие или неблагоприятно влияющими на соблюдение режима приема исследуемого препарата.
10. Исходная фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 50% по данным эхокардиографии или сцинтиграфического сканирования с несколькими стробами (MUGA)
11. Другое текущее тяжелое неконтролируемое системное заболевание
12. Лечение ингибиторами CYP3A4/5 в течение 5 периодов полувыведения препарата до начала исследуемого лечения и/или неспособность или нежелание избегать приема таких препаратов во время исследуемого лечения
13. Известная гиперчувствительность к любым компонентам исследуемого препарата.
14. Беременные или кормящие женщины