Erste Studie am Menschen mit PhOx430, einem First-in-Class-Acetylglucosaminyltransferase-V-Inhibitor, bei fortgeschrittenen soliden Tumoren (PhAST)

Einschlusskriterien:

1. Histologisch oder zytologisch gesicherte Krebsdiagnose.

   1. Dosiseskalationsphase: Patienten mit jedem soliden Tumortyp oder jeder Histologie.
   2. Erweiterungskohorte 1: Von GBM betroffene Patienten.
   3. Erweiterungskohorte 2: Patientinnen mit dreifach negativem Brustkrebs (TNBC), definiert als Östrogenrezeptor (ER) negativ (< 1 % der Kerne reagieren auf ER in IHC), Progesteronrezeptor (PgR) negativ (< 1 % der Kerne reagieren auf PgR in IHC), HER2-negativ (IHC-Score = 1 oder FISH-negativ für HER2-Überexpression).
   4. Expansionskohorte 3: Patienten mit soliden Tumortypen, die vom PSC auf der Grundlage präklinischer pharmakologischer Daten und der gegebenenfalls während der Dosiseskalationsphase beobachteten Antitumoraktivität ausgewählt wurden.
2. Radiologisch dokumentierte fortschreitende Erkrankung nach mindestens einer vorangegangenen Behandlung einer metastasierten/fortgeschrittenen Erkrankung.
3. Mangel an wirksamen Standardbehandlungsoptionen.
4. Weibliche oder männliche Patienten von ≥ 18 Jahren und ≤ 80 Jahren
5. Leistungsstatus (PS) der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1. Für GBM-Patienten: Karnofsky-Leistungsstatus ≥ 50 %.
6. Erholung von akuten reversiblen Toxizitäten der vorherigen Behandlung auf Grad ≤ 1.
7. Tumorgewebe für wiederholte Biopsien zugänglich (außer GBM-Patienten).
8. Für GBM-Patienten: Stabile Dosis von Kortikosteroiden für > 5 Tage vor dem Ausgangs-MRT-Scan.
9. Für Nicht-GBM-Patienten: Messbare Erkrankung gemäß Definition der Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST)-Leitlinie V1.1 (insbesondere kein Aszites, Pleura- oder Perikarderguss, osteoblastische Knochenmetastasen oder karzinomatöse Lymphangitis der Lunge als einzige Läsion) . Für GBM-Patienten: Messbare Erkrankung gemäß RANO-Kriterien.

10. Angemessene Knochenmarkfunktion definiert als:

    1. absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,5 x 109/l (bei > 2 Wochen ohne hämatopoetische Wachstumsfaktoren),
    2. Thrombozytenzahl ≥ 100.000 x 109/l,
    3. Hämoglobin ≥ 9 g/dl ohne Transfusionen in den letzten 2 Wochen.

11. Angemessene Leberfunktion definiert als:

    1. Gesamtbilirubin < 1,5 x die obere Normgrenze (ULN),
    2. ALT/AST (SGPT/SGOT) < 3 x ULN (< 5 x ULN bei Vorliegen bekannter Lebermetastasen),
12. Angemessene Nierenfunktion, definiert als geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) von > 50 ml/min/1,73 m2 nach der CKD-EPI-Formel.
13. Ausreichende Gerinnung, definiert als INR < 1,5 und aPTT < 1,5 × ULN. Dies gilt nur für Patienten, die keine therapeutische Antikoagulation erhalten; Patienten, die eine therapeutische Antikoagulation erhalten, sollten eine stabile Dosis erhalten.
14. Schriftliche Einverständniserklärung, die vor allen studienspezifischen Screeningverfahren eingeholt wurde.
15. Lebenserwartung von mindestens 3 Monaten
16. Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Behandlung ein negativer Serum-Schwangerschaftstest vorliegen; zusätzlich ist das negative Ergebnis durch einen wiederholten Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest innerhalb von 72 Stunden vor Beginn der Studienbehandlung zu bestätigen, wenn der Suchtest früher durchgeführt wurde.
17. Weibliche Patientinnen, die nicht postmenopausal sind („postmenopausal“, definiert als ≥ 12 Monate nicht therapieinduzierte Amenorrhö) oder chirurgisch steril (Fehlen von Eierstöcken und/oder Gebärmutter) müssen sich bereit erklären, während der gesamten Studie für at eine hochwirksame Verhütungsmethode zu praktizieren mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments. Hochwirksame Verhütungsmethoden sind solche, die bei konsequenter und korrekter Anwendung allein oder in Kombination zu einer Versagensrate von einem Pearl-Index von < 1 % pro Jahr führen. Sexuelle Abstinenz ist nur dann akzeptabel, wenn sie dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten entspricht. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermale oder Postovulationsmethoden) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden.
18. Männliche Patienten müssen zustimmen, während des Behandlungszeitraums und für mindestens 90 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments sexuell abstinent zu bleiben oder ein Kondom zu verwenden.
19. Die Patienten müssen in der Lage sein, IMP zu Hause einzunehmen und das bereitgestellte Dosiergerät ordnungsgemäß zu verwenden.

Ausschlusskriterien:

1. Größere Operation, Chemotherapie, radikale Strahlentherapie, Prüfpräparate oder andere Krebstherapien in den letzten 4 Wochen vor Beginn der Behandlung.
2. Für alle Patienten mit Ausnahme von GBM-Patienten: aktive Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS), wie durch klinische Symptome angezeigt, zerebrales Ödem und/oder fortschreitendes Wachstum (Patienten mit einer Vorgeschichte von ZNS-Metastasen oder Nabelschnurkompression sind zulässig, wenn dies der Fall war endgültig behandelt und seit mindestens 3 Monaten klinisch stabil und ohne Steroide oder Antikonvulsiva vor Tag 1 der Behandlung).
3. Für GBM-Patienten: Krankheitsprogression innerhalb von drei Monaten nach der letzten vorangegangenen Strahlentherapie.
4. Unfähigkeit oder Unwilligkeit zu schlucken.
5. Jeder andere Krebs innerhalb von 3 Jahren vor der Einschreibung, mit Ausnahme eines angemessen behandelten Karzinoms in situ des Gebärmutterhalses oder eines angemessen behandelten Basal- oder Plattenepithelkarzinoms der Haut.
6. Signifikante Lebererkrankung, einschließlich aktiver viraler, alkoholischer oder anderer Hepatitis und Zirrhose.
7. Geschichte der HIV-Infektion, aktive Hepatitis B (chronisch oder akut) oder Hepatitis C-Infektion. Patienten mit vergangener oder abgeklungener Hepatitis-B-Infektion (definiert als negativer HBsAg-Test und Positivität für Antikörper gegen das Hepatitis-B-Core-Antigen [Anti-HBc]) sind teilnahmeberechtigt. Patienten, die positiv auf Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper sind, sind nur geeignet, wenn die PCR für HCV-RNA negativ ist
8. Schwere Infektionen innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung.
9. Patienten mit einer Vorgeschichte von Erkrankungen des Zentralnervensystems oder psychiatrischer Behinderung, die vom Prüfarzt als klinisch signifikant beurteilt wurden und eine Einverständniserklärung ausschließen oder die Compliance mit dem Studienmedikament beeinträchtigen.
10. Baseline linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 % durch Echokardiographie oder Multi-Gated-Szintigraphie-Scan (MUGA)
11. Andere aktuelle schwere, unkontrollierte systemische Erkrankung
12. Behandlung mit CYP3A4/5-Inhibitoren innerhalb von 5 Eliminationshalbwertszeiten des Arzneimittels vor Beginn der Studienbehandlung und/oder Unfähigkeit oder mangelnde Bereitschaft, solche Medikamente während der Studienbehandlung zu vermeiden
13. Bekannte Überempfindlichkeit gegen Bestandteile des Studienmedikaments
14. Schwangere oder stillende Frauen