First-in-human forsøg med PhOx430, en første-i-klassen acetylglucosaminyltransferase V-hæmmer, i avancerede solide tumorer (PhAST)

Inklusionskriterier:

1. Histologisk eller cytologisk bekræftet diagnose af cancer.

   1. Dosiseskaleringsfase: patienter med enhver solid tumortype eller histologi.
   2. Ekspansionskohorte 1: Patienter ramt af GBM.
   3. Ekspansionskohorte 2: Patienter med triple-negativ brystkræft (TNBC), defineret som østrogenreceptor (ER) negativ (< 1% af kerner reagerer for ER i IHC), progesteronreceptor (PgR) negativ (< 1% af kerner reagerer for PgR i IHC), HER2 negativ (IHC score = 1 eller FISH negativ for HER2 overekspression).
   4. Ekspansionskohorte 3: Patienter påvirket af solide tumortyper udvalgt af PSC på basis af prækliniske farmakologiske data og eventuelt observeret antitumoraktivitet under dosiseskaleringsfasen.
2. Radiologisk dokumenteret progressiv sygdom efter mindst én forudgående behandling for metastatisk/avanceret sygdom.
3. Mangel på standard effektive behandlingsmuligheder.
4. Kvindelige eller mandlige patienter på ≥ 18 år og ≤ 80 år
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus (PS) på 0 eller 1. For GBM-patienter: Karnofsky Performance Status ≥ 50 %.
6. Restitution fra akut reversibel toksicitet fra tidligere behandling til grad ≤ 1.
7. Tumorvæv tilgængeligt for gentagne biopsier (undtagen GBM-patienter).
8. For GBM-patienter: stabil dosis af kortikosteroider i > 5 dage før baseline MR-scanning.
9. For ikke-GBM-patienter: Målbar sygdom som defineret af Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) retningslinje V1.1 (specifikt ingen ascites, pleural eller perikardiel effusion, osteoblastiske knoglemetastaser eller carcinomatøs lymfangitis i lungen som eneste læsion) . For GBM-patienter: Målbar sygdom som defineret af RANO-kriterier.

10. Tilstrækkelig knoglemarvsfunktion defineret som:

    1. absolut neutrofiltal ≥ 1,5 x 109/L (der er > 2 uger fra hæmatopoietiske vækstfaktorer),
    2. trombocyttal ≥ 100.000 x 109/L,
    3. hæmoglobin ≥ 9 g/dl uden transfusioner inden for de sidste 2 uger.

11. Tilstrækkelig leverfunktion defineret som:

    1. total bilirubin < 1,5 x den øvre normalgrænse (ULN),
    2. ALT/AST (SGPT/SGOT) < 3 x ULN (< 5 x ULN i nærvær af kendte levermetastaser),
12. Tilstrækkelig nyrefunktion defineret som estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR) på > 50 ml/min/1,73 m2 i henhold til CKD-EPI-formlen.
13. Tilstrækkelig koagulation, defineret som INR < 1,5 og aPTT < 1,5 × ULN. Dette gælder kun for patienter, der ikke får terapeutisk antikoagulering; patienter, der får terapeutisk antikoagulering, bør have en stabil dosis.
14. Skriftligt informeret samtykke opnået forud for eventuelle forsøgsspecifikke screeningsprocedurer.
15. Forventet levetid på mindst 3 måneder
16. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 28 dage før behandlingsstart; desuden skal det negative resultat bekræftes ved en gentagen urin- eller serumgraviditetstest inden for 72 timer før studiebehandlingens start, hvis screeningstesten er udført tidligere.
17. Kvindelige patienter, der ikke er postmenopausale ("postmenopausale" defineret som ≥ 12 måneders ikke-terapi-induceret amenoré) eller kirurgisk sterile (fravær af æggestokke og/eller livmoder), skal acceptere at praktisere en yderst effektiv præventionsmetode gennem hele undersøgelsen i kl. mindst 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet. Meget effektive præventionsmetoder er dem, der alene eller i kombination resulterer i en fejlrate på et Pearl Index på < 1 % om året, når de anvendes konsekvent og korrekt. Seksuel afholdenhed er kun acceptabel, hvis den er i overensstemmelse med patientens foretrukne og sædvanlige livsstil. Periodisk afholdenhed (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske eller postovulationsmetoder) og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder.
18. Mandlige patienter skal acceptere at forblive seksuelt afholdende eller bruge kondom i behandlingsperioden og i mindst 90 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.
19. Patienter skal være i stand til at tage IMP derhjemme og bruge den medfølgende doseringsanordning korrekt.

Ekskluderingskriterier:

1. Større operationer, kemoterapi, radikal strålebehandling, forsøgsmidler eller anden kræftbehandling inden for de sidste 4 uger før behandlingsstart.
2. For alle patienter med undtagelse af GBM-patienter: aktive metastaser i centralnervesystemet (CNS), som indikeret af kliniske symptomer, cerebralt ødem og/eller progressiv vækst (personer med en historie med CNS-metastaser eller kompression af navlen er tilladt, hvis de har været endeligt behandlet og har været klinisk stabil i mindst 3 måneder og uden steroider eller antikonvulsiva før dag 1 behandling).
3. For GBM-patienter: sygdomsprogression inden for tre måneder efter sidste tidligere strålebehandling.
4. Manglende evne eller vilje til at synke.
5. Enhver anden kræftsygdom inden for 3 år før tilmelding, med undtagelse af tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ i livmoderhalsen eller tilstrækkeligt behandlet basal- eller pladecellecarcinom i huden.
6. Betydelig leversygdom, herunder aktiv viral, alkoholisk eller anden hepatitis og skrumpelever.
7. Anamnese med HIV-infektion, aktiv hepatitis B (kronisk eller akut) eller hepatitis C-infektion. Patienter med tidligere eller løst hepatitis B-infektion (defineret som at have en negativ HBsAg-test og positivitet for antistoffer mod hepatitis B-kerneantigen [anti-HBc]) er kvalificerede. Patienter, der er positive for hepatitis C-virus (HCV) antistof, er kun kvalificerede, hvis PCR er negativ for HCV RNA
8. Alvorlige infektioner inden for 4 uger før tilmelding.
9. Patienter med en anamnese med forstyrrelser i centralnervesystemet eller psykiatrisk funktionsnedsættelse vurderet af investigator til at være klinisk signifikant og udelukker informeret samtykke eller negativ indvirkning på compliance med undersøgelseslægemidlet.
10. Baseline venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) < 50 % ved ekkokardiografi eller multi-gated scintigrafisk scanning (MUGA)
11. Anden nuværende alvorlig, ukontrolleret systemisk sygdom
12. Behandling med CYP3A4/5-hæmmere inden for 5 lægemiddelelimineringshalveringstider før studiebehandlingsstart og/eller manglende evne eller manglende vilje til at undgå sådanne lægemidler under undersøgelsesbehandlingen
13. Kendt overfølsomhed over for alle undersøgelseslægemiddelkomponenter
14. Gravide eller ammende kvinder