Dalpiciclib联合第三代EGFR-TKI治疗EGFR突变伴脑膜转移的非小细胞肺癌经第三代TKI和含铂双药化疗进展的疗效和安全性

纳入标准：

1. 签署知情同意书时年龄≥18岁，男女不限；
2. 根据肺癌的TNM分期，IASLC 2015第八版，经组织学或细胞学证实的晚期或转移性NSCLC为IV期；
3. 存在EgFR敏感突变（19外显子缺失、21外显子L858R或L861Q突变、18外显子G719X突变等）。 脑膜进展遵循含铂化疗联合/不联合抗血管治疗和/或联合/不联合免疫治疗，以及3代EGFR-TKI（可以是1+3、2+3或直接在3代靶向治疗后） . BMS 患者可以接受脑放疗。 收集脑脊液和外周血用于探索性 NGS 检测。 对通过基因检测鉴定为 cdK4/6、CDKN2A、CDKN2B、CCND1（细胞周期蛋白 D1）、CCND2（细胞周期蛋白 D2）、CCND3（细胞周期蛋白 D3）、CCNE1 和 RB1 细胞周期通路改变的受试者进行分层分析；
4. ECOG PS评分：0-2；
5. 主要脏器功能正常，即符合以下标准： a) 血常规检查（14天内无输血，无造血刺激药物校正）：血红蛋白（Hb）≥90g/L；中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1.5×109/L；血小板（PLT）≥100×109/L；白细胞计数（WBC）≥3.0×109/L； b）生化检查：ALT、AST≤2.5×正常值上限（ULN）；血清总胆红素（TBIL）≤1.5×ULN；血清肌酐（Cr）≤1.5×ULN或肌酐清除率≥50ml/min；如果存在肝转移，总胆红素≤3×ULN，ALT和AST≤5×ULN； c) 凝血功能：活化部分凝血酶时间（APTT）、国际标准化比值（INR）、凝血酶原时间（PT）≤1.5×ULN； d)多普勒超声评估：左心室射血分数(LVEF)≥50%；
6. 最后一次化疗和入组之间至少有 21 天的清除期（如果患者未接受放疗）；接受脑放射治疗的患者必须完全从放射治疗的急性毒性中恢复过来。 在放疗结束和入组之间需要至少 14 天的清除期。
7. 预期生存时间不少于3个月；
8. 允许在研究开始前 4 周以上稳定且不需要类固醇治疗的无症状 BMS；
9. 患者可以吞服口服药物；
10. 育龄妇女必须在入组前 14 天内妊娠试验（血清或尿液）呈阴性，并在观察期间和最后一次服用研究药物后 3 个月内自愿使用适当的避孕方法；对于男性，手术绝育或同意在观察期间和最后一次服用研究药物后的 3 个月内使用适当的避孕方法；患者自愿参加本研究并签署知情同意书（或法定代表人签署）。 预期患者依从性好，能按照方案要求配合研究；

排除标准：

1. 二线以上化疗或其他抗肿瘤药物；
2. 需要激素脱水治疗的脑水肿；
3. 在研究治疗开始前 4 周内进行或计划在研究计划期间进行的大手术；
4. 人类免疫缺陷病毒（HIV）感染或已知获得性免疫缺陷综合征（AIDS），未经治疗的活动性肝炎（乙型肝炎，定义为乙型肝炎病毒表面抗原[HBsAg]检测阳性，HBV-DNA≥500 IU/mL和肝功能异常；肝炎C，定义为丙肝抗体[HCV-AB]阳性，HCV-RNA高于检测下限且肝功能异常）或乙肝和丙肝合并感染；
5. 患者有活动性细菌或真菌感染（研究开始时需要静脉注射抗生素）；
6. 间质性肺病、药物引起的间质性肺病、需要类固醇治疗的放射性肺炎的既往病史，或任何临床活动性间质性肺病的证据；
7. 入组前6个月内发生脑血管意外（包括暂时性脑缺血发作、脑出血、脑梗塞）、深静脉血栓、肺栓塞等动静脉血栓事件；
8. 具有临床意义的心血管疾病史，包括但不限于； (a) 充血性心力衰竭（NYHA 等级 > 2）； (b) 不稳定型心绞痛； (c) 在签署 ICF 前 3 个月内发生过心肌梗塞； (d) 任何需要治疗或干预的室上性心律失常或室性心律失常；
9. 3次心电图平均QTcF>470ms
10. 过去5年内患过或患过其他全身性恶性肿瘤（已治愈的皮肤基底细胞癌、原位癌和宫颈卵巢癌除外）；
11. 有影响受试药物吸收的胃肠道疾病（如克罗恩病、溃疡性结肠炎、慢性腹泻和吸收不良）病史；
12. 使用已知对 CYP3A4 有主要贡献的药物或补充剂。
13. 已知对任何试验药物或其赋形剂过敏；
14. 妊娠期、哺乳期患者、生育期患者不愿采取有效避孕措施；
15. 先前使用过 CDK4/6 抑制剂；
16. 有明确的神经或精神疾病史，包括癫痫和痴呆症；研究者认为不宜纳入的其他情况。