l'efficacité et l'innocuité du dalpiciclib associé à l'EGFR-TKI de troisième génération chez les patients présentant une mutation de l'EGFR et des métastases méningées dans le cancer du poumon non à petites cellules progressant par l'intermédiaire d'un TKI de troisième génération et d'une chimiothérapie à deux médicaments contenant du platine

Critère d'intégration:

1. Âge ≥ 18 ans lors de la signature du consentement éclairé, hommes et femmes ;
2. Le NSCLC avancé ou métastatique confirmé par histologie ou cytologie est de stade IV selon le stade TNM du cancer du poumon, IASLC 2015 Huitième édition ;
3. Des mutations sensibles à l'EgFR (délétion de l'exon 19, mutation de l'exon 21 L858R ou L861Q, mutation de l'exon 18 G719X, etc.) existent. La progression méningée suit une chimiothérapie à base de platine en association avec/sans antivasculaire et/ou en association avec/sans immunothérapie, et 3 générations d'EGFR-TKI (qui peuvent être 1+3, 2+3 ou directement après 3 générations de thérapie ciblée) . Les patients atteints de BMS peuvent être traités par radiothérapie cérébrale. Le liquide céphalo-rachidien et le sang périphérique ont été prélevés pour les tests EXPLORATORY NGS. Les sujets identifiés avec cdK4/6, CDKN2A, CDKN2B, CCND1 (Cycline D1), CCND2 (Cycline D2), CCND3 (Cycline D3), CCNE1 et RB1 modifications des voies du cycle cellulaire par des tests génétiques ont été stratifiés pour l'analyse ;
4. Score ECOG PS : 0-2 ;
5. Fonction normale des principaux organes, c'est-à-dire répondant aux critères suivants : a) examen sanguin de routine (pas de transfusion sanguine dans les 14 jours, pas de correction par des médicaments de stimulation hématopoïétique) : hémoglobine (Hb) ≥ 90 g/L ; Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 × 109/L ; Plaquette (PLT) ≥100×109/L ; Numération des globules blancs (WBC) ≥3,0×109/L ; B) Examen biochimique : ALT et AST ≤ 2,5 × limite supérieure de la valeur normale (LSN) ; Bilirubine totale sérique (TBIL) ≤ 1,5 × LSN ; Créatinine sérique (Cr) ≤ 1,5 × LSN ou clairance de la créatinine ≥ 50 ml/min ; Si des métastases hépatiques étaient présentes, bilirubine totale ≤ 3 × LSN, ALT et AST ≤ 5 × LSN ; C) Fonction de coagulation : temps de thrombine partiel activé (APTT), rapport standardisé international (INR), temps de prothrombine (PT) ≤ 1,5 × LSN ; D) Évaluation par échographie Doppler : fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 50 % ;
6. une période de sevrage d'au moins 21 jours entre la dernière dose de chimiothérapie et l'inscription (si le patient n'a pas reçu de radiothérapie) ; Les patients subissant une radiothérapie cérébrale doivent terminer et se remettre complètement de la toxicité aiguë de la radiothérapie. Une période de sevrage d'au moins 14 jours est requise entre la fin de la radiothérapie et l'inscription.
7. Le temps de survie attendu n'est pas inférieur à 3 mois;
8. Autoriser les BMS asymptomatiques qui sont stables et ne nécessitent pas de traitement stéroïdien pendant plus de 4 semaines avant le début de l'étude ;
9. Le patient peut avaler des médicaments par voie orale ;
10. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif (sérum ou urine) dans les 14 jours précédant l'inscription et utiliser volontairement une méthode de contraception appropriée pendant la période d'observation et dans les 3 mois suivant la dernière administration du médicament à l'étude ; Pour les hommes, stérilisation chirurgicale ou consentement à utiliser des méthodes de contraception appropriées pendant la période d'observation et pendant 3 mois après la dernière administration du médicament à l'étude ; Les patients ont participé volontairement à l'étude et ont signé le consentement éclairé (ou le représentant légal a signé). On s'attend à ce que les patients aient une bonne observance et puissent coopérer à l'étude selon les exigences du protocole ;

Critère d'exclusion:

1. Chimiothérapie de deuxième ligne ou supérieure ou autres médicaments anti-tumoraux ;
2. Œdème cérébral nécessitant un traitement hormonal de déshydratation ;
3. Chirurgie majeure pratiquée dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude ou planifiée pendant le programme d'étude ;
4. Infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA) connu, hépatite active non traitée (hépatite B, définie comme un test positif pour l'antigène de surface du virus de l'hépatite B [AgHBs], ADN du VHB ≥ 500 UI/mL et fonction hépatique anormale ; hépatite C, défini comme un anticorps anti-hépatite C [HCV-AB] positif, un ARN-VHC supérieur à la limite inférieure du test et une fonction hépatique anormale) ou une co-infection par l'hépatite B et l'hépatite C ;
5. Le patient a une infection bactérienne ou fongique active (des antibiotiques intraveineux sont nécessaires au début de l'étude) ;
6. Antécédents de maladie pulmonaire interstitielle, de maladie pulmonaire interstitielle d'origine médicamenteuse, de pneumonie radioactive nécessitant un traitement aux stéroïdes ou de tout signe de maladie pulmonaire interstitielle cliniquement active ;
7. Des événements de thrombose artério-veineuse, tels qu'un accident vasculaire cérébral (y compris un accident ischémique temporaire, une hémorragie cérébrale, un infarctus cérébral), une thrombose veineuse profonde et une embolie pulmonaire, sont survenus dans les 6 mois précédant l'inscription ;
8. Antécédents de maladie cardiovasculaire cliniquement significative, y compris, mais sans s'y limiter ; (a) Insuffisance cardiaque congestive (grade NYHA> 2); (b) angine de poitrine instable ; (c) a eu un infarctus du myocarde dans les 3 mois précédant la signature de l'ICF ; (d) Toute arythmie supraventriculaire ou arythmie ventriculaire nécessitant un traitement ou une intervention ;
9. Le QTcF moyen de trois électrocardiogrammes était > 470 ms
10. Avoir eu ou avoir eu d'autres tumeurs malignes systémiques au cours des 5 dernières années (à l'exception du carcinome basocellulaire guéri de la peau et du carcinome in situ et du cancer de l'ovaire du col de l'utérus);
11. des antécédents de maladies gastro-intestinales (telles que la maladie de Crohn, la rectocolite hémorragique, la diarrhée chronique et la malabsorption) qui affectent l'absorption du médicament testé ;
12. Utilisez des médicaments ou des suppléments connus pour être des contributeurs majeurs au CYP3A4.
13. allergie connue à tout médicament testé ou à ses excipients ;
14. La grossesse, les patientes en lactation, les patientes reproductives ne sont pas disposées à prendre des mesures contraceptives efficaces ;
15. Utilisation antérieure d'inhibiteurs de CDK4/6 ;
16. Avoir des antécédents clairs de troubles neurologiques ou psychiatriques, y compris l'épilepsie et la démence ; Autres conditions que l'investigateur juge inappropriées pour l'inclusion.