Účinnost a bezpečnost Dalpiciclibu v kombinaci s EGFR-TKI třetí generace u pacientů s mutací EGFR a meningiálními metastázami u nemalobuněčného karcinomu plic progredujících prostřednictvím TKI třetí generace a dvoulékové chemoterapie obsahující platinu

Kritéria pro zařazení:

1. Věk ≥18 při podpisu informovaného souhlasu, muž i žena;
2. Pokročilý nebo metastatický NSCLC potvrzený histologií nebo cytologií je stádium IV podle THE TNM stádia rakoviny plic, IASLC 2015 Eighth Edition;
3. Existují mutace citlivé na EgFR (delece exonu 19, mutace exonu 21 L858R nebo L861Q, mutace exonu 18 G719X atd.). Meningeální progrese následuje po chemoterapii obsahující platinu v kombinaci s/bez antivaskulární a/nebo v kombinaci s/bez imunoterapie a po 3 generacích EGFR-TKI (což může být 1+3, 2+3 nebo přímo po 3 generacích cílené terapie) . Pacienti s BMS mohou být léčeni radioterapií mozku. Byl odebrán mozkomíšní mok a periferní krev pro EXPLORATORY NGS testování. Subjekty identifikované se změnami dráhy buněčného cyklu cdK4/6, CDKN2A, CDKN2B, CCND1 (cyklin D1), CCND2 (cyklin D2), CCND3 (cyklin D3), CCNE1 a RB1 genetickým testováním byly stratifikovány pro analýzu;
4. skóre ECOG PS: 0-2;
5. Normální funkce hlavních orgánů, tj. splňující následující kritéria: a) rutinní vyšetření krve (bez krevní transfuze do 14 dnů, bez korekce léky na stimulaci krvetvorby): Hemoglobin (Hb) ≥90 g/l; Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,5×109/l; krevní destičky (PLT) ≥100×109/l; počet bílých krvinek (WBC) ≥3,0×109/l; B) Biochemické vyšetření: ALT a AST ≤2,5× horní hranice normální hodnoty (ULN); Celkový bilirubin v séru (TBIL) ≤1,5×ULN; Sérový kreatinin (Cr) ≤ 1,5 × ULN nebo clearance kreatininu ≥ 50 ml/min; Pokud byla přítomna metastáza v játrech, celkový bilirubin ≤3×ULN, ALT a AST≤5×ULN; C) Koagulační funkce: aktivovaný parciální trombinový čas (APTT), mezinárodní standardizovaný poměr (INR), protrombinový čas (PT) ≤1,5×ULN; D) Dopplerovské ultrazvukové hodnocení: ejekční frakce levé komory (LVEF)≥50 %;
6. vymývací období nejméně 21 dní mezi poslední dávkou chemoterapie a zařazením do studie (pokud pacient nepodstoupil radioterapii); Pacienti podstupující radiační terapii mozku musí dokončit a plně se zotavit z akutní toxicity radiační terapie. Mezi ukončením radioterapie a zařazením do studie je vyžadováno vymývací období alespoň 14 dní.
7. Očekávaná doba přežití není kratší než 3 měsíce;
8. Povolit asymptomatické BMS, kteří jsou stabilní a nevyžadují léčbu steroidy déle než 4 týdny před zahájením studie;
9. Pacient může polykat perorální léky;
10. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test (sérum nebo moč) do 14 dnů před zařazením do studie a dobrovolně používat vhodnou metodu antikoncepce během období pozorování a do 3 měsíců po posledním podání studovaného léku; U mužů chirurgická sterilizace nebo souhlas s použitím vhodných metod antikoncepce během období pozorování a po dobu 3 měsíců po posledním podání studovaného léku; Pacienti se studie zúčastnili dobrovolně a podepsali informovaný souhlas (nebo podepsali zákonný zástupce). Očekává se, že pacienti mají dobrou compliance a mohou spolupracovat ve studii podle požadavků protokolu;

Kritéria vyloučení:

1. Druhá nebo vyšší chemoterapie nebo jiná protinádorová léčiva;
2. Cerebrální edém vyžadující hormonální dehydratační léčbu;
3. velký chirurgický zákrok provedený během 4 týdnů před zahájením studijní léčby nebo plánovaný k provedení během studijního programu;
4. Infekce virem lidské imunodeficience (HIV) nebo známý syndrom získané imunodeficience (AIDS), neléčená aktivní hepatitida (hepatitida B, definovaná jako pozitivní test na povrchový antigen viru hepatitidy B [HBsAg], HBV-DNA ≥ 500 IU/ml a abnormální funkce jater; Hepatitida C, definovaná jako pozitivní na protilátky proti hepatitidě C [HCV-AB], HCV-RNA vyšší než spodní hranice testu a abnormální funkce jater) nebo koinfekce hepatitidou B a hepatitidou C;
5. Pacient má aktivní bakteriální nebo plísňovou infekci (na začátku studie jsou nutná intravenózní antibiotika);
6. Intersticiální plicní onemocnění v anamnéze, intersticiální plicní onemocnění vyvolané léky, radioaktivní pneumonie vyžadující léčbu steroidy nebo jakýkoli důkaz klinicky aktivní intersticiální plicní choroby;
7. Příhody arteriovenózní trombózy, jako je cerebrovaskulární příhoda (včetně dočasné ischemické ataky, mozkové krvácení, mozkový infarkt), hluboká žilní trombóza a plicní embolie, se vyskytly během 6 měsíců před zařazením do studie;
8. Anamnéza klinicky významného kardiovaskulárního onemocnění, včetně, aniž by byl výčet omezující; a) městnavé srdeční selhání (stupeň NYHA > 2); (b) nestabilní angina pectoris; (c) prodělal infarkt myokardu během 3 měsíců před podpisem ICF; (d) Jakákoli supraventrikulární arytmie nebo ventrikulární arytmie vyžadující léčbu nebo intervenci;
9. Průměrný QTcF tří elektrokardiogramů byl > 470 ms
10. měl nebo měl během posledních 5 let jiné systémové malignity (kromě vyléčeného bazaliomu kůže a karcinomu in situ a karcinomu ovaria děložního čípku);
11. anamnéza gastrointestinálních onemocnění (jako je Crohnova choroba, ulcerózní kolitida, chronický průjem a malabsorpce), které ovlivňují absorpci testovaného léčiva;
12. Používejte léky nebo doplňky, o kterých je známo, že jsou hlavními přispěvateli k CYP3A4.
13. známá alergie na jakýkoli testovaný lék nebo jeho pomocné látky;
14. Těhotenství, kojící pacientky, pacientky v reprodukčním věku nejsou ochotny přijmout účinná antikoncepční opatření;
15. Předchozí použití inhibitorů CDK4/6;
16. mít jasnou anamnézu neurologických nebo psychiatrických poruch, včetně epilepsie a demence; Další podmínky, které vyšetřovatel považuje za nevhodné pro zahrnutí.