a eficácia e a segurança do dalpiciclib combinado com EGFR-TKI de terceira geração em pacientes com mutação de EGFR e metástase meníngea em câncer de pulmão de células não pequenas que progride por meio de TKI de terceira geração e quimioterapia com dois medicamentos contendo platina

Critério de inclusão:

1. Idade ≥18 anos ao assinar o consentimento informado, tanto masculino quanto feminino;
2. NSCLC avançado ou metastático confirmado por histologia ou citologia é estágio IV de acordo com o estágio TNM do câncer de pulmão, IASLC 2015 oitava edição;
3. Existem mutações sensíveis a EgFR (deleção do exon 19, mutação do exon 21 L858R ou L861Q, mutação do exon 18 G719X, etc.). A progressão meníngea segue quimioterapia contendo platina em combinação com/sem antivascular e/ou em combinação com/sem imunoterapia e 3 gerações de EGFR-TKI (que pode ser 1+3, 2+3 ou diretamente após 3 gerações de terapia direcionada) . Pacientes com SAB podem ser tratados com radioterapia cerebral. Líquido cefalorraquidiano e sangue periférico foram coletados para teste EXPLORATÓRIO NGS. Indivíduos identificados com cdK4/6, CDKN2A, CDKN2B, CCND1 (Ciclina D1), CCND2 (Ciclina D2), CCND3 (Ciclina D3), CCNE1 e alterações da via do ciclo celular RB1 por testes genéticos foram estratificados para análise;
4. Pontuação ECOG PS: 0-2;
5. Funcionamento normal dos principais órgãos, ou seja, preenchendo os seguintes critérios: a) exame de sangue de rotina (sem transfusão de sangue em 14 dias, sem correção com drogas de estimulação hematopoiética): Hemoglobina (Hb) ≥90g/L; Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1,5×109/L; Plaquetas (PLT) ≥100×109/L; Contagem de glóbulos brancos (WBC) ≥3,0×109/L; B) Exame bioquímico: ALT e AST ≤2,5× limite superior do valor normal (LSN); Bilirrubina total sérica (TBIL) ≤1,5×LSN; Creatinina sérica (Cr) ≤1,5×ULN ou depuração de creatinina ≥50ml/min; Na presença de metástase hepática, bilirrubina total ≤3×LSN, ALT e AST≤5×LSN; C) Função de coagulação: tempo de trombina parcial ativada (APTT), razão padronizada internacional (INR), tempo de protrombina (PT) ≤1,5×LSN; D) Avaliação ultrassonográfica Doppler: fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE)≥50%;
6. um período de washout de pelo menos 21 dias entre a última dose de quimioterapia e a inscrição (se o paciente não recebeu radioterapia); Os pacientes submetidos à radioterapia cerebral devem se recuperar totalmente da toxicidade aguda da radioterapia. Um período de washout de pelo menos 14 dias é necessário entre o fim da radioterapia e a inscrição.
7. O tempo de sobrevivência esperado não é inferior a 3 meses;
8. Permitir BMS assintomáticos que estão estáveis ​​e não requerem tratamento com esteroides por mais de 4 semanas antes do início do estudo;
9. O paciente pode engolir medicação oral;
10. As mulheres em idade reprodutiva devem ter um teste de gravidez negativo (soro ou urina) dentro de 14 dias antes da inscrição e usar voluntariamente um método contraceptivo apropriado durante o período de observação e dentro de 3 meses após a última administração do medicamento do estudo; Para homens, esterilização cirúrgica ou consentimento para usar métodos contraceptivos apropriados durante o período de observação e por 3 meses após a última administração do medicamento em estudo; Os pacientes participaram voluntariamente do estudo e assinaram o termo de consentimento livre e esclarecido (ou o representante legal assinou). Espera-se que os pacientes tenham boa adesão e possam cooperar com o estudo de acordo com os requisitos do protocolo;

Critério de exclusão:

1. Quimioterapia de segunda linha ou superior ou outras drogas antitumorais;
2. Edema cerebral que requer tratamento de desidratação hormonal;
3. Cirurgia de grande porte realizada dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo ou planejada para ser realizada durante o programa do estudo;
4. Infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS), hepatite ativa não tratada (hepatite B, definida como teste de antígeno de superfície do vírus da hepatite B [HBsAg] positivo, HBV-DNA ≥ 500 UI/mL e função hepática anormal; Hepatite C, definido como anticorpo para hepatite C [HCV-AB] positivo, HCV-RNA superior ao limite inferior do ensaio e função hepática anormal) ou co-infecção com hepatite B e hepatite C;
5. O paciente tem uma infecção bacteriana ou fúngica ativa (antibióticos intravenosos são necessários no início do estudo);
6. História prévia de doença pulmonar intersticial, doença pulmonar intersticial induzida por drogas, pneumonia radioativa que requer tratamento com esteroides ou qualquer evidência de doença pulmonar intersticial clinicamente ativa;
7. Eventos de trombose arteriovenosa, como acidente vascular cerebral (incluindo ataque isquêmico temporário, hemorragia cerebral, infarto cerebral), trombose venosa profunda e embolia pulmonar, ocorridos até 6 meses antes da inscrição;
8. Uma história de doença cardiovascular clinicamente significativa, incluindo, mas não se limitando a; (a) Insuficiência cardíaca congestiva (grau NYHA > 2); (b) Angina instável; (c) teve infarto do miocárdio nos 3 meses anteriores à assinatura do TCLE; (d) Qualquer arritmia supraventricular ou arritmia ventricular que requeira tratamento ou intervenção;
9. O QTcF médio de três eletrocardiogramas foi >470ms
10. Tiveram ou tiveram outras neoplasias sistêmicas nos últimos 5 anos (exceto carcinoma basocelular curado da pele e carcinoma in situ e câncer de ovário do colo do útero);
11. histórico de doenças gastrointestinais (como doença de Crohn, colite ulcerativa, diarreia crônica e má absorção) que afetam a absorção do medicamento em teste;
12. Use drogas ou suplementos conhecidos por serem os principais contribuintes para o CYP3A4.
13. alergia conhecida a qualquer droga em teste ou seus excipientes;
14. Gravidez, lactação, pacientes reprodutores não estão dispostos a tomar medidas contraceptivas eficazes;
15. Uso prévio de inibidores de CDK4/6;
16. Ter um histórico claro de distúrbios neurológicos ou psiquiátricos, incluindo epilepsia e demência; Outras condições que o investigador considere inadequadas para inclusão.