die Wirksamkeit und Sicherheit von Dalpiciclib in Kombination mit EGFR-TKI der dritten Generation bei Patienten mit EGFR-Mutation und Meningialmetastasierung bei nichtkleinzelligem Lungenkrebs, der durch TKI der dritten Generation und platinhaltige Zwei-Arzneimittel-Chemotherapie fortschreitet

Einschlusskriterien:

1. Alter ≥ 18 Jahre bei Unterzeichnung der Einverständniserklärung, sowohl Männer als auch Frauen;
2. Fortgeschrittenes oder metastasiertes NSCLC, bestätigt durch Histologie oder Zytologie, ist Stadium IV gemäß THE TNM stage of lung cancer, IASLC 2015 Eighth Edition;
3. Es gibt EgFR-sensitive Mutationen (Deletion von Exon 19, Mutation von Exon 21 L858R oder L861Q, Mutation von Exon 18 G719X usw.). Meningeale Progression folgt einer platinhaltigen Chemotherapie in Kombination mit/ohne antivaskulärer und/oder in Kombination mit/ohne Immuntherapie und 3 Generationen EGFR-TKI (1+3, 2+3 oder direkt nach 3 Generationen gezielter Therapie) . Patienten mit BMS können mit einer Hirnbestrahlung behandelt werden. Zerebrospinalflüssigkeit und peripheres Blut wurden für EXPLORATORISCHE NGS-Tests gesammelt. Probanden, bei denen durch Gentests Veränderungen des Zellzykluspfades cdK4/6, CDKN2A, CDKN2B, CCND1 (Cyclin D1), CCND2 (Cyclin D2), CCND3 (Cyclin D3), CCNE1 und RB1 festgestellt wurden, wurden zur Analyse stratifiziert;
4. ECOG-PS-Score: 0–2;
5. Normale Funktion wichtiger Organe, d. h. Erfüllung der folgenden Kriterien: a) Routineuntersuchung des Blutes (keine Bluttransfusion innerhalb von 14 Tagen, keine Korrektur durch hämatopoetische Stimulationsmedikamente): Hämoglobin (Hb) ≥90 g/l; Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1,5×109/L; Blutplättchen (PLT) ≥100×109/L; Anzahl weißer Blutkörperchen (WBC) ≥3,0×109/L; B) Biochemische Untersuchung: ALT und AST ≤2,5× Obergrenze des Normalwerts (ULN); Gesamtbilirubin im Serum (TBIL) ≤1,5×ULN; Serumkreatinin (Cr) ≤1,5×ULN oder Kreatinin-Clearance ≥50 ml/min; Wenn Lebermetastasen vorhanden waren, Gesamtbilirubin ≤3×ULN, ALT und AST≤5×ULN; C) Gerinnungsfunktion: aktivierte partielle Thrombinzeit (APTT), international standardisiertes Verhältnis (INR), Prothrombinzeit (PT) ≤1,5×ULN; D) Doppler-Ultraschallbeurteilung: linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 %;
6. eine Auswaschphase von mindestens 21 Tagen zwischen der letzten Dosis der Chemotherapie und der Aufnahme in die Studie (wenn der Patient keine Strahlentherapie erhalten hat); Patienten, die sich einer Gehirnbestrahlungstherapie unterziehen, müssen die akute Toxizität der Strahlentherapie abschließen und sich vollständig davon erholen. Zwischen dem Ende der Strahlentherapie und der Einschreibung ist eine Auswaschphase von mindestens 14 Tagen erforderlich.
7. Die erwartete Überlebenszeit beträgt mindestens 3 Monate;
8. Erlauben Sie asymptomatische BMS, die länger als 4 Wochen vor Beginn der Studie stabil sind und keine Steroidbehandlung benötigen.
9. Patient kann orale Medikamente schlucken;
10. Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 14 Tagen vor der Einschreibung einen negativen Schwangerschaftstest (Serum oder Urin) haben und während des Beobachtungszeitraums und innerhalb von 3 Monaten nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments freiwillig eine geeignete Verhütungsmethode anwenden; Bei Männern eine chirurgische Sterilisation oder die Einwilligung zur Anwendung geeigneter Verhütungsmethoden während des Beobachtungszeitraums und für 3 Monate nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments; Die Patienten nahmen freiwillig an der Studie teil und unterzeichneten die Einverständniserklärung (oder unterzeichneten durch ihren gesetzlichen Vertreter). Es wird erwartet, dass die Patienten eine gute Compliance aufweisen und gemäß den Protokollanforderungen an der Studie mitarbeiten können.

Ausschlusskriterien:

1. Zweitlinien- oder höherwertige Chemotherapie oder andere Antitumormedikamente;
2. Hirnödem, das eine Hormondehydrierungsbehandlung erfordert;
3. Größere chirurgische Eingriffe, die innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung durchgeführt wurden oder während des Studienprogramms geplant waren;
4. Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder bekanntes erworbenes Immundefizienzsyndrom (AIDS), unbehandelte aktive Hepatitis (Hepatitis B, definiert als Hepatitis-B-Virus-Oberflächenantigen [HBsAg]-Test positiv, HBV-DNA ≥ 500 IE/ml und abnormale Leberfunktion; Hepatitis C, definiert als Hepatitis-C-Antikörper [HCV-AB] positiv, HCV-RNA höher als der untere Grenzwert des Tests und abnormale Leberfunktion) oder Koinfektion mit Hepatitis B und Hepatitis C;
5. Der Patient hat eine aktive bakterielle oder Pilzinfektion (zu Beginn der Studie sind intravenöse Antibiotika erforderlich);
6. Vorgeschichte einer interstitiellen Lungenerkrankung, einer medikamenteninduzierten interstitiellen Lungenerkrankung, einer radioaktiven Lungenentzündung, die eine Steroidbehandlung erfordert, oder jeglicher Hinweis auf eine klinisch aktive interstitielle Lungenerkrankung;
7. Arteriovenöse Thromboseereignisse, wie z. B. ein zerebrovaskulärer Unfall (einschließlich vorübergehender ischämischer Attacke, Hirnblutung, Hirninfarkt), tiefe Venenthrombose und Lungenembolie, traten innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung auf;
8. Eine Vorgeschichte klinisch bedeutsamer Herz-Kreislauf-Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf; (a) Herzinsuffizienz (NYHA-Grad > 2); (b) instabile Angina pectoris; (c) innerhalb von 3 Monaten vor Unterzeichnung des ICF einen Myokardinfarkt erlitten hat; (d) Jede supraventrikuläre Arrhythmie oder ventrikuläre Arrhythmie, die eine Behandlung oder einen Eingriff erfordert;
9. Der durchschnittliche QTcF von drei Elektrokardiogrammen betrug >470 ms
10. In den letzten 5 Jahren an anderen systemischen bösartigen Erkrankungen gelitten haben oder gelitten haben (außer geheiltem Basalzellkarzinom der Haut und Carcinoma in situ sowie Eierstockkrebs des Gebärmutterhalses);
11. eine Vorgeschichte von Magen-Darm-Erkrankungen (wie Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, chronischer Durchfall und Malabsorption), die die Absorption des Testmedikaments beeinträchtigen;
12. Verwenden Sie Medikamente oder Nahrungsergänzungsmittel, von denen bekannt ist, dass sie maßgeblich zu CYP3A4 beitragen.
13. bekannte Allergie gegen ein Testmedikament oder seine Hilfsstoffe;
14. Schwangerschafts-, Still- und Fortpflanzungspatientinnen sind nicht bereit, wirksame Verhütungsmaßnahmen zu ergreifen;
15. Vorherige Anwendung von CDK4/6-Inhibitoren;
16. Eine klare Vorgeschichte neurologischer oder psychiatrischer Störungen, einschließlich Epilepsie und Demenz, haben; Andere Bedingungen, die der Prüfer für die Aufnahme als ungeeignet erachtet.