Эффективность и безопасность дальпициклиба в сочетании с ИТК EGFR третьего поколения у пациентов с мутацией EGFR и менингеальными метастазами при немелкоклеточном раке легкого, прогрессирующем на фоне ИТК третьего поколения и платиносодержащей двухкомпонентной химиотерапии

Критерии включения:

1. Возраст ≥18 лет на момент подписания информированного согласия, как мужчины, так и женщины;
2. Распространенный или метастатический НМРЛ, подтвержденный гистологически или цитологически, является стадией IV в соответствии со стадией рака легких THE TNM, IASLC 2015 Eighth Edition;
3. Существуют EgFR-чувствительные мутации (делеция экзона 19, мутация экзона 21 L858R или L861Q, мутация экзона 18 G719X и т. д.). Менингеальная прогрессия следует за платиносодержащей химиотерапией в сочетании с/без антиваскулярной терапии и/или в комбинации с/без иммунотерапии и 3 поколениями EGFR-TKI (которые могут быть 1+3, 2+3 или непосредственно после 3 поколений таргетной терапии) . Пациентов с BMS можно лечить с помощью лучевой терапии головного мозга. Цереброспинальная жидкость и периферическая кровь были собраны для ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКОГО тестирования NGS. Субъекты, у которых с помощью генетического тестирования были выявлены изменения пути клеточного цикла cdK4/6, CDKN2A, CDKN2B, CCND1 (циклин D1), CCND2 (циклин D2), CCND3 (циклин D3), CCNE1 и RB1, были стратифицированы для анализа;
4. Оценка ECOG PS: 0-2;
5. Нормальная функция основных органов, то есть отвечающая следующим критериям: а) плановое исследование крови (без переливания крови в течение 14 дней, без коррекции препаратами, стимулирующими кроветворение): гемоглобин (Hb) ≥90 г/л; Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥1,5×109/л; Тромбоциты (ТПЛ) ≥100×109/л; Количество лейкоцитов (WBC) ≥3,0×109/л; Б) Биохимическое исследование: АЛТ и АСТ ≤2,5× верхняя граница нормы (ВГН); Общий билирубин сыворотки (ТБИЛ) ≤1,5×ВГН; креатинин сыворотки (Кр) ≤1,5×ВГН или клиренс креатинина ≥50 мл/мин; При наличии метастазов в печень общий билирубин ≤3×ВГН, АЛТ и АСТ≤5×ВГН; В) Коагуляционная функция: активированное частичное тромбиновое время (АЧТВ), международное стандартизированное отношение (МНО), протромбиновое время (ПВ) ≤1,5×ВГН; Г) ультразвуковая допплерография: фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥50%;
6. период вымывания не менее 21 дня между последней дозой химиотерапии и включением в исследование (если пациент не получал лучевую терапию); Пациенты, подвергающиеся лучевой терапии головного мозга, должны завершить и полностью оправиться от острой токсичности лучевой терапии. Между окончанием лучевой терапии и включением в исследование требуется период вымывания не менее 14 дней.
7. Ожидаемое время выживания не менее 3 месяцев;
8. Разрешить бессимптомный BMS, который является стабильным и не требует лечения стероидами более чем за 4 недели до начала исследования;
9. Пациент может проглотить пероральное лекарство;
10. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность (сыворотка или моча) в течение 14 дней до включения в исследование и добровольно использовать соответствующий метод контрацепции в течение периода наблюдения и в течение 3 месяцев после последнего введения исследуемого препарата; Для мужчин хирургическая стерилизация или согласие на использование соответствующих методов контрацепции в период наблюдения и в течение 3 мес после последнего введения исследуемого препарата; Пациенты добровольно участвовали в исследовании и подписали информированное согласие (или его законный представитель подписал). Ожидается, что пациенты хорошо соблюдают режим и могут участвовать в исследовании в соответствии с требованиями протокола;

Критерий исключения:

1. Химиотерапия второй линии или выше или другие противоопухолевые препараты;
2. отек головного мозга, требующий лечения гормональной дегидратацией;
3. Крупная операция, выполненная в течение 4 недель до начала исследуемого лечения или запланированная к выполнению в течение исследовательской программы;
4. Инфицирование вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) или известный синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД), нелеченный активный гепатит (гепатит В, определяемый как положительный результат теста на поверхностный антиген вируса гепатита В [HBsAg], ДНК ВГВ ≥ 500 МЕ/мл и нарушение функции печени; гепатит C, определяемый как положительный результат на антитела к гепатиту C [HCV-AB], уровень РНК HCV выше нижнего предела анализа и нарушение функции печени) или коинфекция гепатитом B и гепатитом C;
5. У больного имеется активная бактериальная или грибковая инфекция (в начале исследования требуется внутривенное введение антибиотиков);
6. Интерстициальное заболевание легких в анамнезе, лекарственное интерстициальное заболевание легких, радиоактивная пневмония, требующая лечения стероидами, или любые признаки клинически активного интерстициального заболевания легких;
7. События артериовенозного тромбоза, такие как нарушение мозгового кровообращения (включая временную ишемическую атаку, кровоизлияние в мозг, инфаркт головного мозга), тромбоз глубоких вен и легочную эмболию, произошли в течение 6 месяцев до включения;
8. Наличие в анамнезе клинически значимого сердечно-сосудистого заболевания, включая, но не ограничиваясь этим; (а) Застойная сердечная недостаточность (степень NYHA > 2); б) нестабильная стенокардия; в) перенесшие инфаркт миокарда в течение 3 мес до подписания МКФ; (d) Любая наджелудочковая аритмия или желудочковая аритмия, требующая лечения или вмешательства;
9. Среднее значение QTcF трех электрокардиограмм составляло> 470 мс.
10. Имели или имели другие системные злокачественные новообразования в течение последних 5 лет (за исключением излеченного базально-клеточного рака кожи и рака in situ и рака яичников шейки матки);
11. желудочно-кишечные заболевания в анамнезе (такие как болезнь Крона, язвенный колит, хроническая диарея и мальабсорбция), которые влияют на абсорбцию тестируемого лекарственного средства;
12. Используйте лекарства или добавки, которые, как известно, вносят основной вклад в CYP3A4.
13. известная аллергия на любой исследуемый препарат или его вспомогательные вещества;
14. Беременность, кормление грудью, репродуктивные пациенты не желают принимать эффективные меры контрацепции;
15. Предшествующее использование ингибиторов CDK4/6;
16. Наличие в анамнезе неврологических или психических расстройств, включая эпилепсию и деменцию; Другие условия, которые исследователь считает неуместными для включения.