l'efficacia e la sicurezza di Dalpiciclib in combinazione con EGFR-TKI di terza generazione in pazienti con mutazione EGFR e metastasi meningiali nel carcinoma polmonare non a piccole cellule in progressione attraverso TKI di terza generazione e chemioterapia a due farmaci contenente platino

Criterio di inclusione:

1. Età ≥18 alla firma del consenso informato, sia maschi che femmine;
2. Il NSCLC avanzato o metastatico confermato dall'istologia o dalla citologia è in stadio IV secondo THE TNM stage of lung cancer, IASLC 2015 Eighth Edition;
3. Esistono mutazioni sensibili all'EgFR (delezione dell'esone 19, mutazione L858R o L861Q dell'esone 21, mutazione G719X dell'esone 18, ecc.). La progressione meningea segue la chemioterapia contenente platino in combinazione con/senza antivascolare e/o in combinazione con/senza immunoterapia e 3 generazioni di EGFR-TKI (che possono essere 1+3, 2+3 o direttamente dopo 3 generazioni di terapia mirata) . I pazienti con BMS possono essere trattati con radioterapia cerebrale. Il liquido cerebrospinale e il sangue periferico sono stati raccolti per il test NGS ESPLORATIVO. I soggetti identificati con cambiamenti del ciclo cellulare cdK4/6, CDKN2A, CDKN2B, CCND1 (Cyclin D1), CCND2 (Cyclin D2), CCND3 (Cyclin D3), CCNE1 e RB1 mediante test genetici sono stati stratificati per l'analisi;
4. Punteggio PS ECOG: 0-2;
5. Funzionalità normale degli organi principali, ovvero che soddisfano i seguenti criteri: a) esame del sangue di routine (nessuna trasfusione di sangue entro 14 giorni, nessuna correzione con farmaci per la stimolazione ematopoietica): emoglobina (Hb) ≥90 g/L; Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,5×109/L; Piastrine (PLT) ≥100×109/L; Conta leucocitaria (WBC) ≥3,0×109/L; B) Esame biochimico: ALT e AST ≤2,5 × limite superiore del valore normale (ULN); Bilirubina totale sierica (TBIL) ≤1,5×ULN; Creatinina sierica (Cr) ≤1,5×ULN o clearance della creatinina ≥50 ml/min; Se erano presenti metastasi epatiche, bilirubina totale ≤3×ULN, ALT e AST≤5×ULN; C) Funzione di coagulazione: tempo di trombina parziale attivato (APTT), rapporto standardizzato internazionale (INR), tempo di protrombina (PT) ≤1,5×ULN; D) Valutazione ecografica Doppler: frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF)≥50%;
6. un periodo di washout di almeno 21 giorni tra l'ultima dose di chemioterapia e l'arruolamento (se il paziente non ha ricevuto radioterapia); I pazienti sottoposti a radioterapia cerebrale devono completare e riprendersi completamente dalla tossicità acuta della radioterapia. È richiesto un periodo di sospensione di almeno 14 giorni tra la fine della radioterapia e l'arruolamento.
7. Il tempo di sopravvivenza atteso non è inferiore a 3 mesi;
8. Consentire BMS asintomatici che sono stabili e non richiedono trattamento con steroidi per più di 4 settimane prima dell'inizio dello studio;
9. Il paziente può ingerire farmaci per via orale;
10. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo (siero o urina) entro 14 giorni prima dell'arruolamento e utilizzare volontariamente un metodo contraccettivo appropriato durante il periodo di osservazione ed entro 3 mesi dopo l'ultima somministrazione del farmaco in studio; Per gli uomini, sterilizzazione chirurgica o consenso all'uso di metodi contraccettivi appropriati durante il periodo di osservazione e per 3 mesi dopo l'ultima somministrazione del farmaco in studio; I pazienti hanno partecipato volontariamente allo studio e hanno firmato il consenso informato (o firmato dal rappresentante legale). Ci si aspetta che i pazienti abbiano una buona compliance e possano collaborare allo studio secondo i requisiti del protocollo;

Criteri di esclusione:

1. Chemioterapia di seconda linea o superiore o altri farmaci antitumorali;
2. Edema cerebrale che richiede un trattamento di disidratazione ormonale;
3. Chirurgia maggiore eseguita entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio o pianificata per essere eseguita durante il programma di studio;
4. Infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o sindrome da immunodeficienza acquisita nota (AIDS), epatite attiva non trattata (epatite B, definita come antigene di superficie del virus dell'epatite B [HBsAg] positivo al test, HBV-DNA ≥ 500 UI/mL e funzionalità epatica anormale; epatite C, definito come anticorpo dell'epatite C [HCV-AB] positivo, HCV-RNA superiore al limite inferiore del test e funzionalità epatica anormale) o co-infezione con epatite B ed epatite C;
5. Il paziente ha un'infezione batterica o fungina attiva (gli antibiotici per via endovenosa sono richiesti all'inizio dello studio);
6. Storia precedente di malattia polmonare interstiziale, malattia polmonare interstiziale indotta da farmaci, polmonite radioattiva che richiede trattamento steroideo o qualsiasi evidenza di malattia polmonare interstiziale clinicamente attiva;
7. Eventi di trombosi arterovenosa, come accidente cerebrovascolare (incluso attacco ischemico temporaneo, emorragia cerebrale, infarto cerebrale), trombosi venosa profonda ed embolia polmonare, si sono verificati entro 6 mesi prima dell'arruolamento;
8. Una storia di malattia cardiovascolare clinicamente significativa, incluso ma non limitato a; (a) insufficienza cardiaca congestizia (grado NYHA > 2); (b) angina instabile; (c) ha avuto un infarto del miocardio nei 3 mesi precedenti la firma dell'ICF; (d) Qualsiasi aritmia sopraventricolare o aritmia ventricolare che richieda trattamento o intervento;
9. Il QTcF medio di tre elettrocardiogrammi era >470ms
10. Ha avuto o ha avuto altri tumori maligni sistemici negli ultimi 5 anni (ad eccezione del carcinoma a cellule basali della pelle e del carcinoma in situ e del carcinoma ovarico della cervice curati);
11. una storia di malattie gastrointestinali (come morbo di Crohn, colite ulcerosa, diarrea cronica e malassorbimento) che influenzano l'assorbimento del farmaco in esame;
12. Utilizzare farmaci o integratori noti per essere i principali contributori al CYP3A4.
13. allergia nota a qualsiasi farmaco in esame o ai suoi eccipienti;
14. I pazienti in gravidanza, allattamento, pazienti riproduttivi non sono disposti a prendere misure contraccettive efficaci;
15. Uso precedente di inibitori CDK4/6;
16. Avere una chiara storia passata di disturbi neurologici o psichiatrici, tra cui epilessia e demenza; Altre condizioni che il ricercatore ritiene inappropriate per l'inclusione.