Skuteczność i bezpieczeństwo dalpiciclib w skojarzeniu z EGFR-TKI trzeciej generacji u pacjentów z mutacją EGFR i przerzutami do opon mózgowo-rdzeniowych w niedrobnokomórkowym raku płuca z progresją poprzez TKI trzeciej generacji i chemioterapię dwulekową zawierającą platynę

Kryteria przyjęcia:

1. Wiek ≥18 lat w chwili podpisania świadomej zgody, zarówno mężczyzna, jak i kobieta;
2. Zaawansowany lub przerzutowy NSCLC potwierdzony badaniem histologicznym lub cytologicznym jest w stadium IV według klasyfikacji TNM stadium raka płuca, IASLC 2015 wydanie ósme;
3. Istnieją mutacje wrażliwe na EgFR (delecja eksonu 19, mutacja eksonu 21 L858R lub L861Q, mutacja eksonu 18 G719X itp.). Progresja opon mózgowych następuje po chemioterapii zawierającej platynę w skojarzeniu z/bez leków przeciwnaczyniowych i/lub w skojarzeniu z/bez immunoterapii oraz 3 generacji EGFR-TKI (które mogą być 1+3, 2+3 lub bezpośrednio po 3 generacjach terapii celowanej) . Pacjenci z BMS mogą być leczeni radioterapią mózgu. Pobrano płyn mózgowo-rdzeniowy i krew obwodową do badania EKSPLORATORYJNEGO NGS. Osoby zidentyfikowane ze zmianami w szlaku cyklu komórkowego cdK4/6, CDKN2A, CDKN2B, CCND1 (cyklina D1), CCND2 (cyklina D2), CCND3 (cyklina D3), CCNE1 i RB1 za pomocą testów genetycznych podzielono na warstwy do analizy;
4. Punktacja ECOG PS: 0-2;
5. Prawidłowa czynność głównych narządów, to znaczy spełniająca następujące kryteria: a) rutynowe badanie krwi (brak transfuzji krwi w ciągu 14 dni, brak korekty leków pobudzających hematopoezę): Hemoglobina (Hb) ≥90g/L; Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥1,5×109/l; płytki krwi (PLT) ≥100×109/l; Liczba białych krwinek (WBC) ≥3,0×109/l; B) Badanie biochemiczne: AlAT i AspAT ≤2,5× górna granica normy (GGN); Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy (TBIL) ≤1,5 ​​× GGN; Stężenie kreatyniny (Cr) w surowicy ≤1,5×GGN lub klirens kreatyniny ≥50 ml/min; Jeśli obecne były przerzuty do wątroby, bilirubina całkowita ≤3×GGN, ALT i AST≤5×GGN; C) Funkcja krzepnięcia: czas częściowej trombiny po aktywacji (APTT), międzynarodowy współczynnik standaryzowany (INR), czas protrombinowy (PT) ≤1,5 ​​× ULN; D) ocena ultrasonograficzna dopplerowska: frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥50%;
6. okres wymywania wynoszący co najmniej 21 dni między ostatnią dawką chemioterapii a włączeniem (jeśli pacjent nie otrzymał radioterapii); Pacjenci poddawani radioterapii mózgu muszą zakończyć i całkowicie wyleczyć się z ostrej toksyczności radioterapii. Pomiędzy zakończeniem radioterapii a włączeniem do badania wymagany jest okres wypłukiwania wynoszący co najmniej 14 dni.
7. Przewidywany czas przeżycia wynosi nie mniej niż 3 miesiące;
8. Pozwól bezobjawowym BMS, którzy są stabilni i nie wymagają leczenia sterydami, przez ponad 4 tygodnie przed rozpoczęciem badania;
9. Pacjent może połykać leki doustne;
10. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego (z surowicy lub moczu) w ciągu 14 dni przed włączeniem do badania i dobrowolnie stosować odpowiednią metodę antykoncepcji w okresie obserwacji i w ciągu 3 miesięcy po ostatnim podaniu badanego leku; W przypadku mężczyzn sterylizacja chirurgiczna lub zgoda na stosowanie odpowiednich metod antykoncepcji w okresie obserwacji i przez 3 miesiące po ostatnim podaniu badanego leku; Pacjenci dobrowolnie brali udział w badaniu i podpisywali świadomą zgodę (lub podpis przedstawiciela ustawowego). Oczekuje się, że pacjenci dobrze zdyscyplinują się i będą mogli współpracować w badaniu zgodnie z wymaganiami protokołu;

Kryteria wyłączenia:

1. Chemioterapia drugiego lub wyższego rzutu lub inne leki przeciwnowotworowe;
2. obrzęk mózgu wymagający odwodnienia hormonalnego;
3. Poważna operacja przeprowadzona w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem badanego leczenia lub planowana do wykonania w trakcie programu badania;
4. Zakażenie ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) lub znany zespół nabytego niedoboru odporności (AIDS), nieleczone czynne zapalenie wątroby (zapalenie wątroby typu B, definiowane jako antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg] dodatni w teście, HBV-DNA ≥ 500 j.m./ ml i nieprawidłowa czynność wątroby; Zapalenie wątroby C, zdefiniowane jako obecność przeciwciał przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu C [HCV-AB], HCV-RNA powyżej dolnej granicy testu i nieprawidłowa czynność wątroby) lub jednoczesne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B i typu C;
5. Pacjent ma czynną infekcję bakteryjną lub grzybiczą (na początku badania wymagane jest dożylne podanie antybiotyków);
6. Śródmiąższowa choroba płuc w wywiadzie, śródmiąższowa choroba płuc wywołana lekami, radioaktywne zapalenie płuc wymagające leczenia sterydami lub jakiekolwiek dowody klinicznie czynnej śródmiąższowej choroby płuc;
7. Zdarzenia zakrzepicy tętniczo-żylnej, takie jak incydent naczyniowo-mózgowy (w tym przejściowy atak niedokrwienny, krwotok mózgowy, zawał mózgu), zakrzepica żył głębokich i zatorowość płucna, wystąpiły w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem;
8. Historia klinicznie istotnej choroby sercowo-naczyniowej, w tym między innymi; (a) zastoinowa niewydolność serca (stopień NYHA > 2); (b) niestabilna dusznica bolesna; (c) miał zawał mięśnia sercowego w ciągu 3 miesięcy przed podpisaniem ICF; (d) wszelkie nadkomorowe lub komorowe zaburzenia rytmu wymagające leczenia lub interwencji;
9. Średni QTcF z trzech elektrokardiogramów wynosił >470 ms
10. w ciągu ostatnich 5 lat występowały lub występowały inne układowe nowotwory złośliwe (z wyjątkiem wyleczonego raka podstawnokomórkowego skóry i raka in situ oraz raka jajnika szyjki macicy);
11. historia chorób żołądkowo-jelitowych (takich jak choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego, przewlekła biegunka i zespół złego wchłaniania), które wpływają na wchłanianie badanego leku;
12. Używaj leków lub suplementów, o których wiadomo, że są głównymi czynnikami przyczyniającymi się do CYP3A4.
13. znana alergia na jakikolwiek badany lek lub jego substancje pomocnicze;
14. Pacjenci w ciąży, karmiący piersią, reprodukcyjni nie chcą stosować skutecznych środków antykoncepcyjnych;
15. wcześniejsze stosowanie inhibitorów CDK4/6;
16. Mieć wyraźną historię zaburzeń neurologicznych lub psychiatrycznych, w tym padaczki i demencji; Inne warunki, które badacz uzna za nieodpowiednie do włączenia.