de werkzaamheid en veiligheid van dalpiciclib in combinatie met EGFR-TKI van de derde generatie bij patiënten met EGFR-mutatie en meningiale metastase bij niet-kleincellige longkanker die voortschrijdt door TKI van de derde generatie en platinabevattende chemotherapie met twee geneesmiddelen

Inclusiecriteria:

1. Leeftijd ≥18 bij ondertekening geïnformeerde toestemming, zowel mannen als vrouwen;
2. Gevorderde of gemetastaseerde NSCLC bevestigd door histologie of cytologie is stadium IV volgens THE TNM stadium van longkanker, IASLC 2015 Eighth Edition;
3. EgFR-gevoelige mutaties (exon 19 deletie, exon 21 L858R of L861Q mutatie, exon 18 G719X mutatie, enz.) bestaan. Meningeale progressie volgt op platinabevattende chemotherapie in combinatie met/zonder antivasculaire en/of in combinatie met/zonder immunotherapie, en 3 generaties EGFR-TKI (dit kan 1+3, 2+3 zijn of direct na 3 generaties gerichte therapie) . Patiënten met BVK kunnen worden behandeld met hersenbestraling. Cerebrospinale vloeistof en perifeer bloed werden verzameld voor EXPLORATORY NGS-testen. Proefpersonen geïdentificeerd met cdK4/6, CDKN2A, CDKN2B, CCND1 (Cyclin D1), CCND2 (Cyclin D2), CCND3 (Cyclin D3), CCNE1 en RB1 celcycluspadveranderingen door genetische tests werden gestratificeerd voor analyse;
4. ECOG PS-score: 0-2;
5. Normale functie van de belangrijkste organen, dat wil zeggen dat ze voldoen aan de volgende criteria: a) routinematig bloedonderzoek (geen bloedtransfusie binnen 14 dagen, geen correctie van hematopoëtische stimulatiemedicijnen): hemoglobine (Hb) ≥90g/L; Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1,5×109/L; Bloedplaatjes (PLT) ≥100×109/L; Aantal witte bloedcellen (WBC) ≥3,0×109/L; B) Biochemisch onderzoek: ALAT en ASAT ≤2,5× bovengrens van de normale waarde (ULN); Serum totaal bilirubine (TBIL) ≤1,5×ULN; Serumcreatinine (Cr) ≤1,5×ULN of creatinineklaring ≥50ml/min; Als er levermetastasen aanwezig waren, totaal bilirubine ≤3×ULN, ALAT en ASAT≤5×ULN; C) Stollingsfunctie: geactiveerde partiële trombinetijd (APTT), internationale gestandaardiseerde ratio (INR), protrombinetijd (PT) ≤1,5×ULN; D) Doppler-echografiebeoordeling: linkerventrikelejectiefractie (LVEF) ≥50%;
6. een wash-outperiode van ten minste 21 dagen tussen de laatste dosis chemotherapie en inschrijving (als de patiënt geen radiotherapie heeft gekregen); Patiënten die hersenbestraling ondergaan, moeten de acute toxiciteit van bestralingstherapie voltooien en volledig herstellen. Tussen het einde van de radiotherapie en de inschrijving is een wash-outperiode van ten minste 14 dagen vereist.
7. De verwachte overlevingstijd is niet minder dan 3 maanden;
8. Sta asymptomatische BMS toe die stabiel is en geen behandeling met steroïden nodig heeft gedurende meer dan 4 weken voordat het onderzoek begint;
9. Patiënt kan orale medicatie slikken;
10. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve zwangerschapstest hebben (serum of urine) binnen 14 dagen voorafgaand aan inschrijving en vrijwillig een geschikte anticonceptiemethode gebruiken tijdens de observatieperiode en binnen 3 maanden na de laatste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel; Voor mannen, chirurgische sterilisatie of toestemming om geschikte anticonceptiemethoden te gebruiken tijdens de observatieperiode en gedurende 3 maanden na de laatste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel; De patiënten namen vrijwillig deel aan het onderzoek en ondertekenden de geïnformeerde toestemming (of ondertekende wettelijke vertegenwoordiger). Er wordt verwacht dat de patiënten een goede therapietrouw hebben en kunnen meewerken aan het onderzoek volgens de protocolvereisten;

Uitsluitingscriteria:

1. Tweedelijns of hoger chemotherapie of andere antitumorgeneesmiddelen;
2. Hersenoedeem waarvoor behandeling met hormoonuitdroging nodig is;
3. Grote operatie uitgevoerd binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling of gepland tijdens het studieprogramma;
4. Humaan immunodeficiëntievirus (HIV)-infectie of bekend verworven immunodeficiëntiesyndroom (AIDS), onbehandelde actieve hepatitis (hepatitis B, gedefinieerd als hepatitis B-virus oppervlakteantigeen [HBsAg]-test positief, HBV-DNA ≥ 500 IE/ml en abnormale leverfunctie; Hepatitis C, gedefinieerd als hepatitis C-antilichaam [HCV-AB] positief, HCV-RNA hoger dan de ondergrens van de assay en abnormale leverfunctie) of co-infectie met hepatitis B en hepatitis C;
5. De patiënt heeft een actieve bacteriële of schimmelinfectie (intraveneuze antibiotica zijn vereist aan het begin van het onderzoek);
6. Voorgeschiedenis van interstitiële longziekte, door geneesmiddelen veroorzaakte interstitiële longziekte, radioactieve pneumonie die behandeling met steroïden vereist, of enig bewijs van klinisch actieve interstitiële longziekte;
7. Voorvallen van arterioveneuze trombose, zoals cerebrovasculair accident (waaronder tijdelijke ischemische aanval, hersenbloeding, herseninfarct), diepe veneuze trombose en longembolie, traden op binnen 6 maanden vóór inschrijving;
8. Een voorgeschiedenis van klinisch significante hart- en vaatziekten, inclusief maar niet beperkt tot; (a) Congestief hartfalen (NYHA-graad > 2); (b) onstabiele angina pectoris; (c) een hartinfarct heeft gehad binnen 3 maanden voorafgaand aan de ondertekening van de ICF; (d) Elke supraventriculaire aritmie of ventriculaire aritmie die behandeling of interventie vereist;
9. De gemiddelde QTcF van drie elektrocardiogrammen was >470 ms
10. Andere systemische maligniteiten hebben gehad of gehad in de afgelopen 5 jaar (behalve genezen basaalcelcarcinoom van de huid en carcinoom in situ en eierstokkanker van de baarmoederhals);
11. een voorgeschiedenis van gastro-intestinale aandoeningen (zoals de ziekte van Crohn, colitis ulcerosa, chronische diarree en malabsorptie) die de absorptie van het testgeneesmiddel beïnvloeden;
12. Gebruik medicijnen of supplementen waarvan bekend is dat ze een belangrijke bijdrage leveren aan CYP3A4.
13. bekende allergie voor een testgeneesmiddel of zijn hulpstoffen;
14. Zwangerschap, borstvoeding patiënten, reproductieve patiënten zijn niet bereid om effectieve anticonceptiemaatregelen te nemen;
15. Eerder gebruik van CDK4/6-remmers;
16. Een duidelijke voorgeschiedenis hebben van neurologische of psychiatrische stoornissen, waaronder epilepsie en dementie; Andere aandoeningen die de onderzoeker ongeschikt acht voor opname.