la eficacia y seguridad de dalpiciclib combinado con EGFR-TKI de tercera generación en pacientes con mutación de EGFR y metástasis meningial en cáncer de pulmón de células no pequeñas que progresa mediante TKI de tercera generación y quimioterapia con dos fármacos que contienen platino

Criterios de inclusión:

1. Edad ≥18 al momento de firmar el consentimiento informado, tanto hombres como mujeres;
2. El NSCLC avanzado o metastásico confirmado por histología o citología es estadio IV según el estadio TNM de cáncer de pulmón, IASLC 2015 Octava edición;
3. Existen mutaciones sensibles a EgFR (deleción del exón 19, mutación L858R o L861Q del exón 21, mutación G719X del exón 18, etc.). La progresión meníngea sigue a la quimioterapia que contiene platino en combinación con/sin antivascular y/o en combinación con/sin inmunoterapia, y 3 generaciones de EGFR-TKI (que pueden ser 1+3, 2+3 o directamente después de 3 generaciones de terapia dirigida) . Los pacientes con BMS pueden ser tratados con radioterapia cerebral. Se recogieron líquido cefalorraquídeo y sangre periférica para la prueba NGS EXPLORATORIA. Los sujetos identificados con cdK4/6, CDKN2A, CDKN2B, CCND1 (ciclina D1), CCND2 (ciclina D2), CCND3 (ciclina D3), CCNE1 y RB1 cambios en la ruta del ciclo celular mediante pruebas genéticas se estratificaron para el análisis;
4. Puntuación ECOG PS: 0-2;
5. Función normal de los órganos principales, es decir, que cumplan con los siguientes criterios: a) examen de sangre de rutina (sin transfusión de sangre dentro de los 14 días, sin corrección de drogas de estimulación hematopoyética): Hemoglobina (Hb) ≥90g/L; Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,5×109/L; Plaquetas (PLT) ≥100×109/L; Recuento de glóbulos blancos (WBC) ≥3,0 × 109/L; B) Examen bioquímico: ALT y AST ≤2,5× límite superior del valor normal (LSN); Bilirrubina sérica total (TBIL) ≤1.5×ULN; Creatinina sérica (Cr) ≤ 1,5 × LSN o aclaramiento de creatinina ≥ 50 ml/min; Si había metástasis hepática, bilirrubina total ≤3×LSN, ALT y AST≤5×LSN; C) Función de coagulación: tiempo de trombina parcial activada (APTT), relación estandarizada internacional (INR), tiempo de protrombina (PT) ≤1,5 ​​× ULN; D) Valoración por ecografía Doppler: fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥ 50%;
6. un período de lavado de al menos 21 días entre la última dosis de quimioterapia y el reclutamiento (si el paciente no recibió radioterapia); Los pacientes que se someten a radioterapia cerebral deben recuperarse por completo y por completo de la toxicidad aguda de la radioterapia. Se requiere un período de lavado de al menos 14 días entre el final de la radioterapia y la inscripción.
7. El tiempo de supervivencia esperado no es inferior a 3 meses;
8. Permitir BMS asintomáticos que estén estables y no requieran tratamiento con esteroides durante más de 4 semanas antes de que comience el estudio;
9. El paciente puede tragar medicación oral;
10. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa (suero u orina) dentro de los 14 días anteriores a la inscripción y usar voluntariamente un método anticonceptivo apropiado durante el período de observación y dentro de los 3 meses posteriores a la última administración del fármaco del estudio; Para hombres, esterilización quirúrgica o consentimiento para usar métodos anticonceptivos apropiados durante el período de observación y durante los 3 meses posteriores a la última administración del fármaco del estudio; Los pacientes participaron voluntariamente en el estudio y firmaron el consentimiento informado (o firma del representante legal). Se espera que los pacientes tengan un buen cumplimiento y puedan cooperar con el estudio de acuerdo con los requisitos del protocolo;

Criterio de exclusión:

1. Quimioterapia de segunda línea o superior u otros medicamentos antitumorales;
2. Edema cerebral que requiere tratamiento de deshidratación hormonal;
3. Cirugía mayor realizada dentro de las 4 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio o planificada para realizarse durante el programa del estudio;
4. Infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) conocido, hepatitis activa no tratada (hepatitis B, definida como antígeno de superficie del virus de la hepatitis B [HBsAg] positivo en la prueba, ADN del VHB ≥ 500 UI/ml y función hepática anormal; hepatitis C, definida como anticuerpo contra la hepatitis C [HCV-AB] positivo, HCV-RNA superior al límite inferior del ensayo y función hepática anormal) o coinfección con hepatitis B y hepatitis C;
5. El paciente tiene una infección bacteriana o fúngica activa (se requieren antibióticos intravenosos al comienzo del estudio);
6. Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial, enfermedad pulmonar intersticial inducida por fármacos, neumonía radiactiva que requiere tratamiento con esteroides o cualquier evidencia de enfermedad pulmonar intersticial clínicamente activa;
7. Los eventos de trombosis arteriovenosa, como accidente cerebrovascular (incluyendo ataque isquémico temporal, hemorragia cerebral, infarto cerebral), trombosis venosa profunda y embolia pulmonar, ocurrieron dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción;
8. Un historial de enfermedad cardiovascular clínicamente significativa, que incluye pero no se limita a; (a) Insuficiencia cardíaca congestiva (grado NYHA > 2); (b) angina inestable; (c) tuvo un infarto de miocardio dentro de los 3 meses anteriores a la firma del ICF; (d) Cualquier arritmia supraventricular o arritmia ventricular que requiera tratamiento o intervención;
9. El QTcF medio de tres electrocardiogramas fue >470ms
10. Ha tenido o ha tenido otras neoplasias malignas sistémicas en los últimos 5 años (excepto carcinoma de células basales curado de la piel y carcinoma in situ y cáncer de ovario del cuello uterino);
11. un historial de enfermedades gastrointestinales (como la enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, diarrea crónica y malabsorción) que afectan la absorción del fármaco de prueba;
12. Use medicamentos o suplementos que se sabe que son los principales contribuyentes de CYP3A4.
13. alergia conocida a cualquier fármaco de prueba o sus excipientes;
14. Embarazo, lactancia, pacientes reproductivos no están dispuestos a tomar medidas anticonceptivas efectivas;
15. Uso previo de inhibidores de CDK4/6;
16. Tener antecedentes claros de trastornos neurológicos o psiquiátricos, incluidas la epilepsia y la demencia; Otras condiciones que el investigador considere inapropiadas para su inclusión.