第3世代TKIおよび白金含有2剤化学療法により進行する非小細胞肺がんにおけるEGFR変異および髄膜転移を有する患者におけるダルピシクリブと第3世代EGFR-TKIの併用の有効性と安全性

包含基準:

1. インフォームド・コンセントに署名する際の年齢は男性でも女性でも 18 歳以上。
2. 組織学または細胞学によって確認された進行性または転移性 NSCLC は、肺がんの TNM ステージ、IASLC 2015 第 8 版によればステージ IV です。
3. 例えば、gFR感受性の変異（エクソン19の欠失、エクソン21のL858RまたはL861Q変異、エクソン18のG719X変異など）が存在する。 髄膜の進行は、抗血管療法との併用/非併用、および/または免疫療法との併用/非併用でのプラチナ含有化学療法、および 3 世代の EGFR-TKI (1+3、2+3、または 3 世代の標的療法の直後の可能性があります) 後に進行します。 。 BMS 患者は脳放射線療法で治療できます。 探索的 NGS 検査のために、脳脊髄液と末梢血が収集されました。 遺伝子検査により、cdK4/6、CDKN2A、CDKN2B、CCND1 (サイクリン D1)、CCND2 (サイクリン D2)、CCND3 (サイクリン D3)、CCNE1 および RB1 細胞周期経路の変化があると特定された被験者は、分析のために層別化されました。
4. ECOG PS スコア: 0-2;
5. 主要な臓器の正常な機能、すなわち以下の基準を満たす： a) 血液定期検査（14 日以内の輸血なし、造血刺激薬による補正なし）：ヘモグロビン（Hb）≧90g/L。絶対好中球数 (ANC) ≥1.5×109/L;血小板 (PLT) ≥100×109/L;白血球数（WBC）≧3.0×109/L; B) 生化学的検査: ALT および AST ≤2.5 × 正常値の上限 (ULN)。血清総ビリルビン (TBIL) ≤1.5×ULN;血清クレアチニン（Cr）≤1.5×ULN、またはクレアチニンクリアランス≧50ml/分。肝転移が存在する場合、総ビリルビン≤3×ULN、ALTおよびAST≤5×ULN。 C）凝固機能：活性化部分トロンビン時間（APTT）、国際標準比（INR）、プロトロンビン時間（PT）≤1.5×ULN。 D）ドップラー超音波評価：左心室駆出率（LVEF）≧50％。
6. 化学療法の最後の投与と登録の間の少なくとも21日間の休薬期間（患者が放射線療法を受けなかった場合）。脳放射線療法を受ける患者は、放射線療法の急性毒性を完了し、完全に回復しなければなりません。 放射線療法の終了から登録までには、少なくとも 14 日間の休薬期間が必要です。
7. 予想される生存期間は 3 か月以上です。
8. 症状が安定しており、ステロイド治療を必要としない無症候性 BMS については、研究開始前に 4 週間以上許可します。
9. 患者は経口薬を飲み込むことができます。
10. 出産可能年齢の女性は、登録前の14日以内に妊娠検査（血清または尿）が陰性でなければならず、観察期間中および治験薬の最後の投与後3か月以内に適切な避妊方法を自発的に使用しなければなりません。男性の場合、観察期間中および治験薬の最後の投与後3か月間、外科的不妊手術または適切な避妊方法を使用することに同意する。患者は自発的に研究に参加し、インフォームドコンセントに署名しました（または法定代理人が署名しました）。 患者はコンプライアンスが良好で、プロトコルの要件に従って研究に協力できることが期待されます。

除外基準:

1. 二次治療以上の化学療法または他の抗腫瘍薬。
2. ホルモン脱水治療を必要とする脳浮腫。
3. -治験治療開始前の4週間以内に行われた、または治験プログラム中に実施される予定の大手術;
4. ヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染または既知の後天性免疫不全症候群（AIDS）、未治療の活動性肝炎（B型肝炎、B型肝炎ウイルス表面抗原[HBsAg]検査陽性と定義される）、HBV-DNA ≥ 500 IU/mLおよび肝機能異常、肝炎C、C型肝炎抗体[HCV-AB]陽性、HCV-RNAがアッセイの下限値を超え、肝機能異常）またはB型肝炎とC型肝炎の同時感染として定義される。
5. 患者は活動性の細菌または真菌感染症を患っている（研究の開始時に抗生物質の静脈内投与が必要）。
6. 間質性肺疾患の既往歴、薬物誘発性間質性肺疾患、ステロイド治療を必要とする放射性肺炎、または臨床的に活動性の間質性肺疾患の何らかの証拠がある。
7. -脳血管障害（一時的な虚血発作、脳出血、脳梗塞を含む）、深部静脈血栓症、肺塞栓症などの動静脈血栓症イベントが登録前6か月以内に発生した。
8. 臨床的に重大な心血管疾患の病歴。以下を含みますが、これに限定されません。 (a) うっ血性心不全（NYHA グレード > 2）。 (b) 不安定狭心症。 (c) ICF に署名する前 3 か月以内に心筋梗塞を起こした。 (d) 治療または介入が必要な上室性不整脈または心室性不整脈。
9. 3 つの心電図の平均 QTcF は >470ms でした
10. 過去5年以内に他の全身性悪性腫瘍を患っている、または患っていた（治癒した皮膚の基底細胞癌、上皮内癌および子宮頸部の卵巣癌を除く）。
11. 試験薬の吸収に影響を与える胃腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎、慢性下痢、吸収不良など）の病歴。
12. CYP3A4 の主な原因であることが知られている薬やサプリメントを使用します。
13. 試験薬またはその賦形剤に対する既知のアレルギー;
14. 妊娠中、授乳中の患者、生殖能力のある患者は、効果的な避妊手段を取ることに消極的です。
15. CDK4/6阻害剤の以前の使用;
16. てんかんや認知症などの神経障害または精神障害の明らかな過去歴がある。研究者が含めるのが不適切であると判断したその他の状態。