Vismodegib 联合 Atezolizumab 治疗铂类耐药性卵巢癌、输卵管癌和原发性腹膜癌

纳入标准：

• 签署知情同意书
• 签署知情同意书时年龄≥18岁
• 根据研究者的判断，遵守研究方案的能力
• 经组织学或细胞学证实的上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌
• 铂类耐药疾病，定义为在完成治疗后 6 个月内以铂类为基础的化疗期间或之后的疾病进展
• 根据 RECIST v1.1 的可测量或不可测量但可评估的疾病 {仅当自辐射以来在该部位明确记录了进行性疾病时，先前受照射的病变才可被视为可测量的疾病。}
• 12 名患者需要具有代表性的肿瘤标本用于探索性生物标志物研究（有关肿瘤标本的信息，请参见第 5.4.5 节）
• ECOG 性能状态 0-1
• 预期寿命≥3个月

• 足够的血液学和终末器官功能，由以下实验室测试结果定义，在研究治疗开始前 14 天内获得：ANC ≥ 1.5 ⋅ 109/L (1500/μL)，无粒细胞集落刺激因子支持；淋巴细胞计数 ≥ 0.5 ⋅ 109/L (500/μL)；血小板计数 ≥ 100 ⋅ 109/L (100,000/μL) 未输血；血红蛋白 ≥ 80 g/L (8 g/dL)（患者可以输血以满足此标准。）

  • AST、ALT 和碱性磷酸酶 (ALP) ≤ 2.5 ⋅ 正常值上限 (ULN)，以下情况除外：

    • 有肝转移记录的患者：AST 和 ALT ≤ 5 ⋅ ULN
    • 有肝或骨转移记录的患者：ALP ≤ 5 ⋅ ULN

  • 血清胆红素 ≤ 1.5 ⋅ ULN，但以下情况除外：

    • 患有已知吉尔伯特病的患者：血清胆红素≤ 3 ⋅ ULN
  • 血清肌酐≤ 1.5 ⋅ ULN
  • 血清白蛋白 ≥ 25 g/L (2.5 g/dL)
  • 对于未接受抗凝治疗的患者：INR 或 aPTT ≤ 1.5 ⋅ ULN
  • 对于接受治疗性抗凝的患者：稳定的抗凝方案
• 筛查时 HIV 检测呈阴性，但以下情况除外：筛查时 HIV 检测呈阳性的患者如果抗逆转录病毒治疗稳定，CD4 计数 > 200，并且病毒载量检测不到，则符合条件。
• 筛查时乙型肝炎表面抗原 (HBsAg) 检测呈阴性

• 对于有生育能力的女性：同意保持禁欲（避免异性性交）或使用如下定义的避孕方法：

  • 女性必须保持禁欲或使用避孕方法，在治疗期间和阿替利珠单抗最后一剂后的 5 个月内以及维莫吉布最后一剂后的 24 个月内，每年的失败率 < 1%。 在此期间，女性不得捐献卵子。
  • 如果女性处于月经后期，未达到绝经后状态（≥ 12 个月连续闭经，除绝经外没有其他明确原因），并且未接受手术绝育（切除卵巢和/或子宫），则被认为具有生育潜力). 生育潜力的定义可能会根据当地指南或要求进行调整。
  • 每年失败率 < 1% 的避孕方法的例子包括双侧输卵管结扎、男性绝育、抑制排卵的激素避孕药、释放激素的宫内节育器和含铜宫内节育器。
  • 应根据临床试验的持续时间以及患者首选和通常的生活方式来评估性禁欲的可靠性。 定期禁欲（例如日历、排卵、症状体温或排卵后方法）和戒断都不是有效的避孕方法。

排除标准：

• 无法或不愿吞服胶囊
• 无法或不愿意遵守学习程序
• 软脑膜病史

• 不受控制的胸腔积液、心包积液或腹水需要反复引流（每月一次或更频繁）

  o 允许留置导管（例如 PleurX→）的患者。

• 不受控制或有症状的高钙血症（离子钙 > 1.5 mmol/L，钙 > 12 mg/dL 或校正血清钙 > ULN）

• 自身免疫性疾病或免疫缺陷的活动或病史，包括但不限于重症肌无力、肌炎、自身免疫性肝炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎症性肠病、抗磷脂抗体综合征、韦格纳肉芽肿病、舍格伦综合征、格林巴利综合征，或多发性硬化症（见附录 9）以获得更全面的自身免疫性疾病和免疫缺陷列表），但以下情况除外：

  • 有自身免疫相关甲状腺功能减退病史且正在服用甲状腺替代激素的患者有资格参加该研究。
  • 接受胰岛素治疗的 1 型糖尿病受控患者有资格参加该研究。
  • 患有湿疹、银屑病、慢性单纯性苔藓或仅具有皮肤病学表现的白斑病患者（例如，银屑病关节炎患者被排除在外）如果满足以下所有条件，则有资格参加研究：
• 皮疹必须覆盖 < 10% 的体表面积
• 疾病在基线得到很好的控制，只需要低效外用皮质类固醇
• 在过去 12 个月内未发生需要补骨脂素加紫外线 A 辐射、甲氨蝶呤、类视黄醇、生物制剂、口服钙调神经磷酸酶抑制剂或高效或口服皮质类固醇的基础病症急性加重
• 特发性肺纤维化、机化性肺炎（例如闭塞性细支气管炎）、药物性肺炎或特发性肺炎的病史，或胸部计算机断层扫描 (CT) 扫描筛查活动性肺炎的证据（辐射场放射性肺炎病史（纤维化）是允许的）。
• 活动性肺结核
• 研究治疗开始前 3 个月内出现重大心血管疾病（如纽约心脏协会 II 级或更严重的心脏病、心肌梗塞或脑血管意外）、不稳定心律失常或不稳定心绞痛
• 研究治疗开始前 4 周内进行的除诊断以外的重大外科手术，或预计在研究期间需要进行重大外科手术
• 筛查前 5 年内除卵巢癌以外的恶性肿瘤病史，但转移或死亡风险可忽略不计的恶性肿瘤除外（例如，5 年 OS 率 > 90%），例如经过充分治疗的宫颈原位癌、非黑色素瘤皮肤癌、局限性前列腺癌、原位导管癌或 I 期子宫癌
• 开始研究治疗前 4 周内发生严重感染，包括但不限于因感染并发症、菌血症或严重肺炎住院

• 在研究治疗开始前 2 周内接受治疗性口服或静脉注射抗生素治疗

  • 接受预防性抗生素治疗（例如，预防尿路感染或慢性阻塞性肺病恶化）的患者有资格参加该研究。
• 先前的同种异体干细胞或实体器官移植
• 任何其他疾病、代谢功能障碍、体格检查结果或临床实验室检查结果表明禁忌使用研究药物，可能影响结果的解释，或可能使患者处于治疗并发症的高风险中
• 在研究治疗开始前 4 周内接受过减毒活疫苗治疗，或预期在阿替利珠单抗治疗期间或阿替利珠单抗最后一次给药后 5 个月内需要此类疫苗
• HBV 抗病毒治疗的当前治疗
• 研究治疗开始前 28 天内接受研究性治疗
• 在研究治疗开始前 4 周或 5 个药物半衰期（以较长者为准）内使用全身免疫刺激剂（包括但不限于干扰素和白细胞介素 2 [IL-2]）进行治疗

• 在研究治疗开始前 2 周内接受全身免疫抑制药物治疗（包括但不限于皮质类固醇、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、沙利度胺和抗 TNF-α 药物），或预计在研究治疗期间需要全身免疫抑制药物治疗研究治疗，但以下情况除外：

  • 接受过急性、低剂量全身免疫抑制药物或一次性脉冲剂量全身免疫抑制药物（例如，48 小时皮质类固醇治疗造影剂过敏）的患者在获得首席研究员确认后有资格参加研究。
  • 接受盐皮质激素（例如氟氢可的松）、治疗慢性阻塞性肺病 (COPD) 或哮喘的皮质类固醇，或治疗体位性低血压或肾上腺功能不全的低剂量皮质类固醇的患者有资格参加该研究。
• 对嵌合或人源化抗体或融合蛋白有严重过敏反应史
• 已知对中国仓鼠卵巢细胞产品或 atezolizumab 制剂的任何成分过敏
• 已知对 vismodegib 制剂的任何成分过敏或超敏反应
• 同意在研究期间和停用 vismodegib 后 24 个月内不捐献血液或血液制品。

• 怀孕或哺乳，或在研究治疗期间或阿替利珠单抗末次给药后 5 个月内以及维莫吉布末次给药后 24 个月内怀孕或打算怀孕。

  • 有生育能力的女性必须在开始研究治疗前 14 天内的血清妊娠试验结果为阴性。