Vismodegib kombineret med atezolizumab i platinresistent ovarie-, æggeleder- og primær peritoneal cancer

Inklusionskriterier:

• Underskrevet informeret samtykkeformular
• Alder ≥ 18 år på tidspunktet for underskrivelse af informeret samtykkeformular
• Evne til at overholde undersøgelsesprotokollen efter investigators vurdering
• Histologisk eller cytologisk bekræftet epitelial ovarie-, æggeleder- eller primær peritonealcancer
• Platinresistent sygdom, defineret ved sygdomsprogression under eller efter behandling med platinbaseret kemoterapi inden for 6 måneder efter afsluttet behandling
• Målbar eller ikke-målbar, men evaluerbar sygdom pr. RECIST v1.1 {Tidligere bestrålede læsioner kan kun betragtes som målbar sygdom, hvis progressiv sygdom er utvetydigt dokumenteret på det sted siden strålingen.}
• Tilgængeligheden af ​​en repræsentativ tumorprøve til eksplorativ biomarkørforskning vil være påkrævet for 12 patienter (se afsnit 5.4.5 for information om tumorprøver)
• ECOG Performance Status på 0-1
• Forventet levetid ≥ 3 måneder

• Tilstrækkelig hæmatologisk funktion og endeorganfunktion, defineret af følgende laboratorietestresultater, opnået inden for 14 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling: ANC ≥ 1,5 ⋅ 109/L (1500/μL) uden støtte til granulocytkolonistimulerende faktor; Lymfocyttal ≥ 0,5 ⋅ 109/L (500/μL); Blodpladetal ≥ 100 ⋅ 109/L (100.000/μL) uden transfusion; Hæmoglobin ≥ 80 g/L (8 g/dL) (Patienter kan blive transfunderet for at opfylde dette kriterium.)

  • AST, ALT og alkalisk fosfatase (ALP) ≤ 2,5 ⋅ øvre normalgrænse (ULN), med følgende undtagelser:

    • Patienter med dokumenterede levermetastaser: ASAT og ALAT ≤ 5 ⋅ ULN
    • Patienter med dokumenterede lever- eller knoglemetastaser: ALP ≤ 5 ⋅ ULN

  • Serumbilirubin ≤ 1,5 ⋅ ULN med følgende undtagelse:

    • Patienter med kendt Gilberts sygdom: serumbilirubin ≤ 3 ⋅ ULN
  • Serumkreatinin ≤ 1,5 ⋅ ULN
  • Serumalbumin ≥ 25 g/L (2,5 g/dL)
  • For patienter, der ikke får terapeutisk antikoagulering: INR eller aPTT ≤ 1,5 ⋅ ULN
  • Til patienter, der får terapeutisk antikoagulering: stabilt antikoagulant regime
• Negativ HIV-test ved screening, med følgende undtagelse: Patienter med en positiv HIV-test ved screening er berettigede, hvis de er stabile på antiretroviral behandling, har et CD4-tal > 200 og har en uopdagelig viral belastning.
• Negativ hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) test ved screening

• For kvinder i den fødedygtige alder: aftale om at forblive afholdende (afstå fra heteroseksuelt samleje) eller bruge præventionsmetoder som defineret nedenfor:

  • Kvinder skal forblive afholdende eller anvende præventionsmetoder med en fejlrate på < 1 % om året i behandlingsperioden og i 5 måneder efter den sidste dosis atezolizumab og i 24 måneder efter den sidste dosis af vismodegib. Kvinder skal afholde sig fra at donere æg i samme periode.
  • En kvinde anses for at være i den fødedygtige alder, hvis hun er postmenarkal, ikke har nået en postmenopausal tilstand (≥ 12 sammenhængende måneder med amenoré uden anden identificeret årsag end overgangsalderen) og ikke har gennemgået kirurgisk sterilisation (fjernelse af æggestokke og/eller livmoder). ). Definitionen af ​​den fødedygtige potentiale kan tilpasses til lokale retningslinjer eller krav.
  • Eksempler på svangerskabsforebyggende metoder med en fejlrate på < 1 % pr. år omfatter bilateral tubal ligering, mandlig sterilisering, hormonelle præventionsmidler, der hæmmer ægløsning, hormonfrigivende intrauterine anordninger og intrauterine anordninger af kobber.
  • Pålideligheden af ​​seksuel afholdenhed bør vurderes i forhold til varigheden af ​​det kliniske forsøg og patientens foretrukne og sædvanlige livsstil. Periodisk abstinens (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske eller postovulationsmetoder) og abstinenser er ikke tilstrækkelige præventionsmetoder.

Ekskluderingskriterier:

• Manglende evne eller vilje til at sluge kapsler
• Manglende evne eller vilje til at overholde undersøgelsesprocedurer
• Historie om leptomeningeal sygdom

• Ukontrolleret pleural effusion, perikardiel effusion eller ascites, der kræver tilbagevendende dræningsprocedurer (en gang om måneden eller oftere)

  o Patienter med indlagt katetre (f.eks. PleurX→) er tilladt.

• Ukontrolleret eller symptomatisk hypercalcæmi (ioniseret calcium > 1,5 mmol/L, calcium > 12 mg/dL eller korrigeret serumcalcium > ULN)

• Aktiv eller historie med autoimmun sygdom eller immundefekt, herunder, men ikke begrænset til, myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, systemisk lupus erythematosus, reumatoid arthritis, inflammatorisk tarmsygdom, antiphospholipid antistof syndrom, Wegener granulomatosis, Guillagrens syndrom, Sjögren syndrom eller multipel sklerose (se bilag 9) for en mere omfattende liste over autoimmune sygdomme og immundefekter), med følgende undtagelser:

  • Patienter med en historie med autoimmun-relateret hypothyroidisme, som er på thyreoidea-erstatningshormon, er kvalificerede til undersøgelsen.
  • Patienter med kontrolleret type 1-diabetes mellitus, som er på insulinkur, er kvalificerede til undersøgelsen.
  • Patienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med kun dermatologiske manifestationer (f.eks. er patienter med psoriasisgigt udelukket) er kvalificerede til undersøgelsen, forudsat at alle følgende betingelser er opfyldt:
• Udslæt skal dække < 10 % af kropsoverfladen
• Sygdommen er godt kontrolleret ved baseline og kræver kun lav-potente topikale kortikosteroider
• Ingen forekomst af akutte eksacerbationer af den underliggende tilstand, der kræver psoralen plus ultraviolet A-stråling, methotrexat, retinoider, biologiske midler, orale calcineurinhæmmere eller højpotente eller orale kortikosteroider inden for de foregående 12 måneder
• Anamnese med idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetændelse (f.eks. bronchiolitis obliterans), lægemiddelinduceret lungebetændelse eller idiopatisk lungebetændelse eller tegn på aktiv lungebetændelse ved screening af computertomografi (CT) scanning (Historie om strålingsfelt i pneumonitis) strålingsfelt (fibrosis) er tilladt).
• Aktiv tuberkulose
• Betydelig kardiovaskulær sygdom (såsom New York Heart Association klasse II eller større hjertesygdom, myokardieinfarkt eller cerebrovaskulær ulykke) inden for 3 måneder før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, ustabil arytmi eller ustabil angina
• Større kirurgisk indgreb, bortset fra til diagnose, inden for 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling eller forventning om behov for en større kirurgisk procedure under undersøgelsen
• Anamnese med anden malignitet end ovariecancer inden for 5 år før screening, med undtagelse af maligniteter med en ubetydelig risiko for metastaser eller død (f.eks. 5-års OS-rate > 90%), såsom tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ i livmoderhalsen , ikke-melanom hudcarcinom, lokaliseret prostatacancer, duktalt carcinom in situ eller stadium I livmoderkræft
• Alvorlig infektion inden for 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, inklusive, men ikke begrænset til, hospitalsindlæggelse for komplikationer af infektion, bakteriæmi eller svær lungebetændelse

• Behandling med terapeutiske orale eller IV-antibiotika inden for 2 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling

  • Patienter, der får profylaktisk antibiotika (f.eks. for at forhindre en urinvejsinfektion eller kronisk obstruktiv lungesygdom) er kvalificerede til undersøgelsen.
• Forud for allogen stamcelle- eller fastorgantransplantation
• Enhver anden sygdom, metabolisk dysfunktion, fysisk undersøgelse eller klinisk laboratoriefund, der kontraindikerer brugen af ​​et forsøgslægemiddel, kan påvirke fortolkningen af ​​resultaterne eller kan gøre patienten i høj risiko for behandlingskomplikationer
• Behandling med en levende, svækket vaccine inden for 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling eller forventning om behov for en sådan vaccine under behandling med atezolizumab eller inden for 5 måneder efter den sidste dosis atezolizumab
• Nuværende behandling med antiviral terapi for HBV
• Behandling med forsøgsbehandling inden for 28 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling
• Behandling med systemiske immunstimulerende midler (herunder, men ikke begrænset til, interferon og interleukin 2 [IL-2]) inden for 4 uger eller 5 halveringstider af lægemidlet (alt efter hvad der er længst) før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling

• Behandling med systemisk immunsuppressiv medicin (herunder, men ikke begrænset til, kortikosteroider, cyclophosphamid, azathioprin, methotrexat, thalidomid og anti-TNF-α-midler) inden for 2 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling eller forventning om behov for systemisk immunsuppressiv medicin studiebehandling med følgende undtagelser:

  • Patienter, der modtog akut, lavdosis systemisk immunsuppressiv medicin eller en engangs pulsdosis af systemisk immunsuppressiv medicin (f.eks. 48 timers kortikosteroider for en kontrastallergi) er kvalificerede til undersøgelsen, efter at Principal Investigator bekræftelse er opnået.
  • Patienter, der fik mineralokortikoider (f.eks. fludrocortison), kortikosteroider mod kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL) eller astma eller lavdosis kortikosteroider til ortostatisk hypotension eller binyrebarkinsufficiens er kvalificerede til undersøgelsen.
• Anamnese med alvorlige allergiske anafylaktiske reaktioner på kimære eller humaniserede antistoffer eller fusionsproteiner
• Kendt overfølsomhed over for ovariecelleprodukter fra kinesisk hamster eller over for enhver komponent i atezolizumab-formuleringen
• Kendt allergi eller overfølsomhed over for enhver komponent i vismodegib-formuleringen
• Aftale om ikke at donere blod eller blodprodukter under undersøgelsen og i 24 måneder efter seponering af vismodegib.

• Graviditet eller amning eller intention om at blive gravid under undersøgelsesbehandling eller inden for 5 måneder efter den sidste dosis atezolizumab og i 24 måneder efter den sidste dosis af vismodegib.

  • Kvinder i den fødedygtige alder skal have et negativt serumgraviditetstestresultat inden for 14 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.