Vismodegib v kombinaci s atezolizumabem u rakoviny vaječníků, vejcovodů a primárního peritoneálního karcinomu odolného vůči platině

Kritéria pro zařazení:

• Podepsaný formulář informovaného souhlasu
• Věk ≥ 18 let v době podpisu formuláře informovaného souhlasu
• Schopnost dodržovat protokol studie podle úsudku zkoušejícího
• Histologicky nebo cytologicky potvrzený epiteliální karcinom vaječníků, vejcovodů nebo primární peritoneální karcinom
• Nemoc rezistentní na platinu, definovaná progresí onemocnění během nebo po léčbě chemoterapií na bázi platiny do 6 měsíců po dokončení léčby
• Měřitelné nebo neměřitelné, ale vyhodnotitelné onemocnění podle RECIST v1.1 {Předtím ozářené léze lze považovat za měřitelné onemocnění pouze v případě, že progresivní onemocnění bylo v daném místě po ozáření jednoznačně dokumentováno.}
• Pro 12 pacientů bude vyžadována dostupnost reprezentativního vzorku nádoru pro explorativní výzkum biomarkerů (informace o vzorcích nádorů viz část 5.4.5)
• Stav výkonu ECOG 0-1
• Předpokládaná délka života ≥ 3 měsíce

• Adekvátní hematologická funkce a funkce koncových orgánů, definovaná následujícími výsledky laboratorních testů, získaných během 14 dnů před zahájením studijní léčby: ANC ≥ 1,5 ⋅ 109/L (1500/μL) bez podpory faktoru stimulujícího kolonie granulocytů; Počet lymfocytů ≥ 0,5 ⋅ 109/L (500/μL); Počet krevních destiček ≥ 100 ⋅ 109/L (100 000/μL) bez transfuze; Hemoglobin ≥ 80 g/L (8 g/dl) (Pacientům může být podána transfuze, aby bylo splněno toto kritérium.)

  • AST, ALT a alkalická fosfatáza (ALP) ≤ 2,5 ⋅ horní hranice normálu (ULN), s následujícími výjimkami:

    • Pacienti s prokázanými jaterními metastázami: AST a ALT ≤ 5 ⋅ ULN
    • Pacienti s prokázanými jaterními nebo kostními metastázami: ALP ≤ 5 ⋅ ULN

  • Sérový bilirubin ≤ 1,5 ⋅ ULN s následující výjimkou:

    • Pacienti se známou Gilbertovou chorobou: sérový bilirubin ≤ 3 ⋅ ULN
  • Sérový kreatinin ≤ 1,5 ⋅ ULN
  • Sérový albumin ≥ 25 g/l (2,5 g/dl)
  • U pacientů, kteří nedostávají terapeutickou antikoagulaci: INR nebo aPTT ≤ 1,5 ⋅ ULN
  • Pro pacienty, kteří dostávají terapeutickou antikoagulaci: stabilní antikoagulační režim
• Negativní HIV test při screeningu, s následující výjimkou: pacienti s pozitivním HIV testem při screeningu jsou způsobilí, pokud jsou stabilní na antiretrovirové terapii, mají počet CD4 > 200 a mají nedetekovatelnou virovou zátěž.
• Negativní test povrchového antigenu hepatitidy B (HBsAg) při screeningu

• Pro ženy ve fertilním věku: souhlas zůstat abstinent (zdržet se heterosexuálního styku) nebo používat antikoncepční metody, jak je definováno níže:

  • Ženy musí zůstat abstinovat nebo používat antikoncepční metody s mírou selhání < 1 % ročně během období léčby a po dobu 5 měsíců po poslední dávce atezolizumabu a po dobu 24 měsíců po poslední dávce vismodegibu. Ženy se musí ve stejném období zdržet darování vajíček.
  • Žena je považována za ženu ve fertilním věku, pokud je postmenarchální, nedosáhla postmenopauzálního stavu (≥ 12 nepřetržitých měsíců amenorey bez jiné identifikované příčiny než menopauzy) a neprodělala chirurgickou sterilizaci (odstranění vaječníků a/nebo dělohy ). Definice reprodukčního potenciálu může být upravena tak, aby byla v souladu s místními směrnicemi nebo požadavky.
  • Příklady antikoncepčních metod s mírou selhání < 1 % ročně zahrnují bilaterální podvázání vejcovodů, mužskou sterilizaci, hormonální antikoncepce inhibující ovulaci, nitroděložní tělíska uvolňující hormony a měděná nitroděložní tělíska.
  • Spolehlivost sexuální abstinence by měla být hodnocena ve vztahu k délce klinické studie a preferovanému a obvyklému životnímu stylu pacienta. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulační, symptotermální nebo postovulační metody) a vysazení nejsou adekvátními metodami antikoncepce.

Kritéria vyloučení:

• Neschopnost nebo neochota spolknout tobolky
• Neschopnost nebo neochota dodržovat studijní postupy
• Leptomeningeální onemocnění v anamnéze

• Nekontrolovaný pleurální výpotek, perikardiální výpotek nebo ascites vyžadující opakované drenážní procedury (jednou měsíčně nebo častěji)

  o Pacienti se zavedenými katetry (např. PleurX→) jsou povoleni.

• Nekontrolovaná nebo symptomatická hyperkalcémie (ionizovaný vápník > 1,5 mmol/l, vápník > 12 mg/dl nebo korigovaný sérový vápník > ULN)

• Aktivní nebo anamnéza autoimunitního onemocnění nebo imunitní nedostatečnosti, včetně mimo jiné myasthenia gravis, myositidy, autoimunitní hepatitidy, systémového lupus erythematodes, revmatoidní artritidy, zánětlivého onemocnění střev, syndromu antifosfolipidových protilátek, Wegenerovy granulomatózy, Sjögrenova syndromu, Guillain-Barrého syndromu , nebo roztroušená skleróza (viz Příloha 9) pro obsáhlejší seznam autoimunitních onemocnění a imunitních nedostatků), s následujícími výjimkami:

  • Do studie jsou vhodní pacienti s autoimunitní hypotyreózou v anamnéze, kteří užívají tyreoidální substituční hormon.
  • Do studie jsou vhodní pacienti s kontrolovaným diabetes mellitus 1. typu, kteří jsou na inzulínovém režimu.
  • Pacienti s ekzémem, psoriázou, lichen simplex chronicus nebo vitiligem pouze s dermatologickými projevy (např. pacienti s psoriatickou artritidou jsou vyloučeni) jsou způsobilí pro studii za předpokladu, že jsou splněny všechny následující podmínky:
• Vyrážka musí pokrývat < 10 % plochy povrchu těla
• Onemocnění je na začátku dobře kontrolováno a vyžaduje pouze lokální kortikosteroidy s nízkou účinností
• Žádný výskyt akutních exacerbací základního stavu vyžadujícího psoralen plus ultrafialové záření A, metotrexát, retinoidy, biologická činidla, perorální inhibitory kalcineurinu nebo vysoce účinné nebo perorální kortikosteroidy během předchozích 12 měsíců
• Idiopatická plicní fibróza v anamnéze, organizující se pneumonie (např. bronchiolitis obliterans), poléková pneumonitida nebo idiopatická pneumonitida nebo důkaz aktivní pneumonitidy na screeningu vyšetření hrudníku počítačovou tomografií (CT) (Historie radiační pneumonitidy v radiačním poli (fibróza) je povoleno).
• Aktivní tuberkulóza
• Významné kardiovaskulární onemocnění (jako je srdeční onemocnění třídy II nebo vyšší New York Heart Association, infarkt myokardu nebo cerebrovaskulární příhoda) během 3 měsíců před zahájením studijní léčby, nestabilní arytmie nebo nestabilní angina pectoris
• Velký chirurgický zákrok, jiný než pro diagnostiku, do 4 týdnů před zahájením studijní léčby nebo očekávání potřeby velkého chirurgického zákroku během studie
• Anamnéza jiné malignity než rakoviny vaječníků během 5 let před screeningem, s výjimkou malignit se zanedbatelným rizikem metastáz nebo úmrtí (např. 5letá míra OS > 90 %), jako je adekvátně léčený karcinom in situ děložního čípku , nemelanomový karcinom kůže, lokalizovaný karcinom prostaty, duktální karcinom in situ nebo karcinom dělohy stadia I
• Závažná infekce během 4 týdnů před zahájením studijní léčby, včetně, ale bez omezení, hospitalizace pro komplikace infekce, bakteriémii nebo těžkou pneumonii

• Léčba terapeutickými perorálními nebo IV antibiotiky během 2 týdnů před zahájením studijní léčby

  • Pacienti, kteří dostávají profylaktická antibiotika (např. k prevenci infekce močových cest nebo exacerbace chronické obstrukční plicní nemoci), jsou způsobilí pro studii.
• Předchozí alogenní transplantace kmenových buněk nebo pevných orgánů
• Jakékoli jiné onemocnění, metabolická dysfunkce, nález fyzikálního vyšetření nebo klinický laboratorní nález, který kontraindikuje použití hodnoceného léku, může ovlivnit interpretaci výsledků nebo může pacienta vystavit vysokému riziku komplikací léčby.
• Léčba živou, atenuovanou vakcínou během 4 týdnů před zahájením studijní léčby nebo očekávání potřeby takové vakcíny během léčby atezolizumabem nebo během 5 měsíců po poslední dávce atezolizumabu
• Současná léčba HBV pomocí antivirové terapie
• Léčba zkoumanou terapií během 28 dnů před zahájením studijní léčby
• Léčba systémovými imunostimulačními látkami (včetně, ale bez omezení, interferonu a interleukinu 2 [IL-2]) během 4 týdnů nebo 5 poločasů léčiva (podle toho, co je delší) před zahájením studijní léčby

• Léčba systémovou imunosupresivní medikací (včetně, ale bez omezení, kortikosteroidů, cyklofosfamidu, azathioprinu, methotrexátu, thalidomidu a anti-TNF-α činidel) během 2 týdnů před zahájením studijní léčby nebo předvídání potřeby systémové imunosupresivní medikace během studijní léčba, s následujícími výjimkami:

  • Pacienti, kteří dostávali akutní nízkou dávku systémové imunosupresivní medikace nebo jednorázovou pulzní dávku systémové imunosupresivní medikace (např. 48 hodin kortikosteroidů pro alergii na kontrast), jsou způsobilí pro studii po obdržení potvrzení hlavním zkoušejícím.
  • Do studie jsou vhodní pacienti, kteří dostávali mineralokortikoidy (např. fludrokortison), kortikosteroidy pro chronickou obstrukční plicní nemoc (CHOPN) nebo astma nebo nízké dávky kortikosteroidů pro ortostatickou hypotenzi nebo adrenální insuficienci.
• Anamnéza závažných alergických anafylaktických reakcí na chimérické nebo humanizované protilátky nebo fúzní proteiny
• Známá přecitlivělost na produkty z ovariálních buněk čínského křečka nebo na kteroukoli složku přípravku atezolizumab
• Známá alergie nebo přecitlivělost na kteroukoli složku lékové formy vismodegibu
• Souhlas s nedarováním krve nebo krevních produktů během studie a 24 měsíců po ukončení léčby vismodegibem.

• Těhotenství nebo kojení nebo úmysl otěhotnět během studijní léčby nebo do 5 měsíců po poslední dávce atezolizumabu a po dobu 24 měsíců po poslední dávce vismodegibu.

  • Ženy ve fertilním věku musí mít negativní výsledek těhotenského testu v séru do 14 dnů před zahájením studijní léčby.