Vismodegib atezolizumabbal kombinálva platinarezisztens petefészek-, petevezeték- és elsődleges peritoneális rák esetén

Bevételi kritériumok:

• Aláírt beleegyező nyilatkozat
• Életkor ≥ 18 év a tájékoztatáson alapuló beleegyező nyilatkozat aláírásakor
• A vizsgálati protokollnak való megfelelés képessége a vizsgáló megítélése szerint
• Szövettanilag vagy citológiailag igazolt hám petefészek-, petevezeték- vagy elsődleges peritoneális rák
• Platina-rezisztens betegség, amelyet a betegség progressziója határozza meg a platinaalapú kemoterápia alatt vagy azt követően a kezelés befejezését követő 6 hónapon belül
• Mérhető vagy nem mérhető, de értékelhető betegség RECIST v1.1 szerint {A korábban besugárzott elváltozások csak akkor tekinthetők mérhető betegségnek, ha a progresszív betegség egyértelműen dokumentálva van az adott helyen a besugárzás óta.}
• A feltáró biomarker-kutatáshoz reprezentatív tumorminta rendelkezésre állására lesz szükség 12 beteg esetében (a tumormintákra vonatkozó információkért lásd az 5.4.5. szakaszt).
• ECOG teljesítmény állapota 0-1
• Várható élettartam ≥ 3 hónap

• Megfelelő hematológiai és végszervi funkció, amelyet a következő laboratóriumi vizsgálati eredmények határoznak meg, a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 14 napon belül: ANC ≥ 1,5 ⋅ 109/L (1500/μL) granulocita telep-stimuláló faktor támogatása nélkül; Limfocitaszám ≥ 0,5 ⋅ 109/L (500/μL); Thrombocytaszám ≥ 100 ⋅ 109/L (100 000/μL) transzfúzió nélkül; Hemoglobin ≥ 80 g/l (8 g/dl) (A betegek transzfúzióban részesülhetnek, hogy megfeleljenek ennek a kritériumnak.)

  • AST, ALT és alkalikus foszfatáz (ALP) ≤ 2,5 ⋅ a normál felső határa (ULN), a következő kivételekkel:

    • Dokumentált májmetasztázisokkal rendelkező betegek: AST és ALT ≤ 5 ⋅ ULN
    • Dokumentált máj- vagy csontmetasztázisokkal rendelkező betegek: ALP ≤ 5 ⋅ ULN

  • A szérum bilirubin értéke ≤ 1,5 ⋅ ULN, a következő kivétellel:

    • Ismert Gilbert-kórban szenvedő betegek: szérumbilirubin ≤ 3 ⋅ ULN
  • A szérum kreatinin értéke ≤ 1,5 ⋅ ULN
  • Szérum albumin ≥ 25 g/l (2,5 g/dl)
  • Terápiás antikoaguláns kezelésben nem részesülő betegeknél: INR vagy aPTT ≤ 1,5 ⋅ ULN
  • Terápiás antikoaguláns kezelésben részesülő betegeknél: stabil antikoaguláns kezelés
• Negatív HIV-teszt a szűréskor, a következő kivétellel: a szűréskor pozitív HIV-teszttel rendelkező betegek jogosultak arra, hogy antiretrovirális terápia alatt stabilak, CD4-számuk > 200, és vírusterhelésük nem mutatható ki.
• Negatív hepatitis B felületi antigén (HBsAg) teszt a szűréskor

• Fogamzóképes nők esetében: beleegyezzenek abba, hogy tartózkodnak (tartózkodnak a heteroszexuális érintkezéstől), vagy az alábbiakban meghatározott fogamzásgátló módszereket alkalmazzák:

  • A nőknek absztinensnek kell maradniuk, vagy olyan fogamzásgátló módszereket kell alkalmazniuk, amelyek sikertelenségének aránya < 1% évente a kezelési időszak alatt, valamint az atezolizumab utolsó adagja után 5 hónapig és a vismodegib utolsó adagja után 24 hónapig. Ugyanebben az időszakban a nőknek tartózkodniuk kell a petesejt adományozásától.
  • Egy nő fogamzóképesnek minősül, ha posztmenarchális, nem érte el a posztmenopauzális állapotot (≥ 12 hónapos folyamatos amenorrhoea, a menopauzán kívül más azonosított ok nélkül), és nem esett át sebészeti sterilizáláson (petefészkek és/vagy méh eltávolítása) ). A fogamzóképes kor meghatározása a helyi irányelvekhez vagy követelményekhez igazítható.
  • Az évi 1% alatti sikertelenségi rátával rendelkező fogamzásgátló módszerek példái közé tartozik a kétoldali petevezeték lekötés, a férfi sterilizálás, az ovulációt gátló hormonális fogamzásgátlók, a hormonfelszabadító intrauterin eszközök és a réz méhen belüli eszközök.
  • A szexuális absztinencia megbízhatóságát a klinikai vizsgálat időtartama és a beteg preferált és szokásos életmódja alapján kell értékelni. Az időszakos absztinencia (pl. naptári, ovulációs, tüneti vagy posztovulációs módszerek) és megvonása nem megfelelő fogamzásgátlási módszer.

Kizárási kritériumok:

• Képtelenség vagy nem hajlandó lenyelni a kapszulákat
• Képtelenség vagy nem hajlandó megfelelni a tanulmányi eljárásoknak
• Leptomeningealis betegség története

• Kontrollálatlan pleurális folyadékgyülem, szívburok folyadékgyülem vagy ascites, amely ismétlődő vízelvezetést igényel (havonta egyszer vagy gyakrabban)

  o Tartós katéterrel (pl. PleurX→) rendelkező betegek megengedettek.

• Nem kontrollált vagy tünetekkel járó hiperkalcémia (ionizált kalcium > 1,5 mmol/l, kalcium > 12 mg/dl vagy korrigált szérumkalcium > ULN)

• Aktív vagy anamnézisben szereplő autoimmun betegség vagy immunhiány, beleértve, de nem kizárólagosan, myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, szisztémás lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, gyulladásos bélbetegség, antifoszfolipid antitest szindróma, Wegener granulomatosis, Sjögren szindróma, Guillain-Barré szindróma , vagy sclerosis multiplex (lásd a 9. mellékletet) az autoimmun betegségek és immunhiányos betegségek átfogóbb listájáért), a következő kivételekkel:

  • Azok a betegek, akiknek kórtörténetében autoimmun eredetű hypothyreosis szerepel, és pajzsmirigypótló hormont szednek, jogosultak a vizsgálatra.
  • Kontrollált 1-es típusú diabetes mellitusban szenvedő, inzulinkezelésben részesülő betegek jogosultak a vizsgálatra.
  • Az ekcémában, pikkelysömörben, lichen simplex chronicusban vagy csak bőrgyógyászati ​​megnyilvánulásokkal járó vitiligóban szenvedő betegek (pl. a psoriaticus ízületi gyulladásban szenvedő betegek kizárva) jogosultak a vizsgálatra, feltéve, hogy az alábbi feltételek mindegyike teljesül:
• A kiütésnek a testfelület < 10%-át ki kell terjednie
• A betegség kezdetben jól kontrollált, és csak alacsony hatású helyi kortikoszteroidokra van szükség
• Az elmúlt 12 hónapban nem fordult elő az alapállapot akut súlyosbodása, amely psoralen plusz ultraibolya A sugárzást, metotrexátot, retinoidokat, biológiai anyagokat, orális kalcineurin inhibitorokat vagy nagy hatásfokú vagy orális kortikoszteroidokat igényel.
• Az anamnézisben szereplő idiopátiás tüdőfibrózis, tüdőgyulladás (pl. bronchiolitis obliterans), gyógyszer által kiváltott tüdőgyulladás vagy idiopátiás tüdőgyulladás, vagy aktív tüdőgyulladásra utaló jelek a mellkasi komputertomográfiás (CT) szűrés során (sugárzó tüdőgyulladás kórtörténete a sugármezőben (fibrózis) megengedett).
• Aktív tuberkulózis
• Jelentős szív- és érrendszeri betegség (például New York Heart Association II. osztályú vagy nagyobb szívbetegség, szívinfarktus vagy cerebrovaszkuláris baleset) a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 3 hónapon belül, instabil aritmia vagy instabil angina
• A vizsgálati kezelés megkezdése előtt 4 héten belül elvégzett jelentős sebészeti beavatkozás, kivéve a diagnózist, vagy annak előrejelzése, hogy a vizsgálat során jelentős sebészeti beavatkozás szükséges
• A kórtörténetben a petefészekrákon kívüli rosszindulatú daganatok a szűrést megelőző 5 éven belül, kivéve azokat a rosszindulatú daganatokat, amelyeknél elhanyagolható az áttétképződés vagy a halálozás kockázata (pl. 5 éves OS-arány > 90%), mint például megfelelően kezelt in situ méhnyak karcinóma , nem melanómás bőrkarcinóma, lokalizált prosztatarák, in situ ductalis karcinóma vagy I. stádiumú méhrák
• Súlyos fertőzés a vizsgálati kezelés megkezdése előtti 4 héten belül, beleértve, de nem kizárólagosan, a fertőzés szövődményei, bakterémia vagy súlyos tüdőgyulladás miatti kórházi kezelést

• Terápiás orális vagy IV antibiotikumokkal végzett kezelés a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 2 héten belül

  • Azok a betegek, akik profilaktikus antibiotikumokat kapnak (például húgyúti fertőzés vagy krónikus obstruktív tüdőbetegség súlyosbodásának megelőzése érdekében), jogosultak a vizsgálatra.
• Korábbi allogén őssejt vagy szilárd szerv transzplantáció
• Bármilyen más betegség, anyagcserezavar, fizikális vizsgálati lelet vagy klinikai laboratóriumi lelet, amely ellenjavallt egy vizsgált gyógyszer alkalmazását, befolyásolhatja az eredmények értelmezését, vagy a beteget nagy kockázatnak teheti ki a kezelési szövődmények miatt.
• Élő, legyengített vakcinával végzett kezelés a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 4 héten belül, vagy az ilyen vakcina szükségességének előrejelzése az atezolizumab-kezelés alatt vagy az atezolizumab utolsó adagját követő 5 hónapon belül
• Jelenlegi kezelés a HBV vírusellenes terápiájával
• Kezelés vizsgálati terápiával a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 28 napon belül
• Szisztémás immunstimuláló szerekkel (beleértve, de nem kizárólagosan az interferont és az interleukin 2-t [IL-2]) végzett kezelés a gyógyszer 4 héten belül vagy 5 felezési idején belül (amelyik hosszabb) a vizsgálati kezelés megkezdése előtt

• Szisztémás immunszuppresszív gyógyszeres kezelés (beleértve, de nem kizárólagosan, kortikoszteroidokat, ciklofoszfamidot, azatioprint, metotrexátot, talidomidot és anti-TNF-α szereket) a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 2 héten belül, vagy szisztémás immunszuppresszív gyógyszeres kezelés szükségességének előrejelzése a vizsgálat során vizsgálati kezelés, a következő kivételekkel:

  • Azok a betegek, akik akut, alacsony dózisú szisztémás immunszuppresszáns gyógyszert vagy egyszeri impulzus dózisú szisztémás immunszuppresszív gyógyszert kaptak (pl. 48 órás kortikoszteroid kontrasztallergia esetén), a vizsgálatvezető megerősítése után jogosultak a vizsgálatra.
  • A vizsgálatban részt vehetnek azok a betegek, akik mineralokortikoidokat (például fludrokortizont), krónikus obstruktív tüdőbetegség (COPD) vagy asztma kezelésére kortikoszteroidokat, vagy alacsony dózisú kortikoszteroidokat kaptak ortosztatikus hipotenzió vagy mellékvese-elégtelenség miatt.
• Súlyos allergiás anafilaxiás reakciók a kórtörténetben kiméra vagy humanizált antitestekkel vagy fúziós fehérjékkel szemben
• Kínai hörcsög petefészek sejttermékeivel vagy az atezolizumab készítmény bármely összetevőjével szembeni ismert túlérzékenység
• Ismert allergia vagy túlérzékenység a vismodegib készítmény bármely összetevőjével szemben
• Megállapodás arról, hogy a vizsgálat ideje alatt és a vismodegib abbahagyása után 24 hónapig nem adnak vért vagy vérkészítményeket.

• Terhesség vagy szoptatás, illetve terhességi szándék a vizsgálati kezelés alatt vagy az atezolizumab utolsó adagját követő 5 hónapon belül és a vismodegib utolsó adagját követő 24 hónapon belül.

  • A fogamzóképes korú nőknél negatív szérum terhességi teszt eredményt kell elérni a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 14 napon belül.