Vismodegibi yhdistettynä atetsolitsumabiin platinaresistentissä munasarjasyövässä, munanjohtimissa ja primaarisessa vatsakalvosyövässä

Sisällyttämiskriteerit:

• Allekirjoitettu tietoinen suostumuslomake
• Ikä ≥ 18 vuotta Ilmoitettu suostumuslomakkeen allekirjoitushetkellä
• Kyky noudattaa tutkimuspöytäkirjaa tutkijan harkinnan mukaan
• Histologisesti tai sytologisesti vahvistettu epiteelin munasarja-, munanjohdin- tai primaarinen peritoneaalisyöpä
• Platinaresistentti sairaus, joka määritellään taudin etenemisen perusteella platinapohjaisen kemoterapian aikana tai sen jälkeen 6 kuukauden sisällä hoidon päättymisestä
• Mitattavissa oleva tai ei-mitattavissa oleva, mutta arvioitava sairaus RECIST v1.1:n mukaan {Aiemmin säteilytettyjä vaurioita voidaan pitää mitattavissa olevina taudeina vain, jos etenevä sairaus on yksiselitteisesti dokumentoitu kyseisessä paikassa säteilyn jälkeen.}
• Edustava kasvainnäyte on oltava saatavilla tutkivaa biomarkkeritutkimusta varten 12 potilaalle (katso kohdasta 5.4.5 tietoa kasvainnäytteistä).
• ECOG-suorituskykytila ​​0-1
• Elinajanodote ≥ 3 kuukautta

• Riittävä hematologinen ja pääteelinten toiminta, määritelty seuraavilla laboratoriotesteillä, saatu 14 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista: ANC ≥ 1,5 ⋅ 109/L (1500/μL) ilman granulosyyttipesäkkeitä stimuloivan tekijän tukea; Lymfosyyttien määrä ≥ 0,5 ⋅ 109/l (500/μl); Verihiutaleiden määrä ≥ 100 ⋅ 109/l (100 000/μl) ilman verensiirtoa; Hemoglobiini ≥ 80 g/l (8 g/dl) (Potilaille voidaan antaa verensiirto tämän kriteerin täyttämiseksi.)

  • AST, ALT ja alkalinen fosfataasi (ALP) ≤ 2,5 ⋅ normaalin yläraja (ULN), seuraavin poikkeuksin:

    • Potilaat, joilla on dokumentoituja maksametastaaseja: AST ja ALT ≤ 5 ⋅ ULN
    • Potilaat, joilla on dokumentoituja maksa- tai luumetastaaseja: ALP ≤ 5 ⋅ ULN

  • Seerumin bilirubiini ≤ 1,5 ⋅ ULN seuraavalla poikkeuksella:

    • Potilaat, joilla on tunnettu Gilbertin tauti: seerumin bilirubiini ≤ 3 ⋅ ULN
  • Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 ⋅ ULN
  • Seerumin albumiini ≥ 25 g/l (2,5 g/dl)
  • Potilaat, jotka eivät saa terapeuttista antikoagulaatiota: INR tai aPTT ≤ 1,5 ⋅ ULN
  • Potilaille, jotka saavat terapeuttista antikoagulanttia: vakaa antikoagulanttihoito
• Negatiivinen HIV-testi seulonnassa, lukuun ottamatta seuraavaa poikkeusta: potilaat, joilla on positiivinen HIV-testi seulonnassa, ovat kelvollisia, jos he ovat vakaat antiretroviraalisessa hoidossa, CD4-arvo on > 200 ja heillä on havaitsematon viruskuorma.
• Negatiivinen hepatiitti B -pinta-antigeenitesti (HBsAg) seulonnassa

• Hedelmällisessä iässä olevat naiset: suostuminen pysymään pidättyväisyydestä (välttämättä heteroseksuaalista yhdyntää) tai käyttämään ehkäisymenetelmiä, kuten alla on määritelty:

  • Naisten on pysyttävä raittiutta tai käytettävä ehkäisymenetelmiä, joiden epäonnistumisprosentti on < 1 % vuodessa hoidon aikana ja 5 kuukauden ajan viimeisen atetsolitsumabiannoksen jälkeen ja 24 kuukauden ajan viimeisen vismodegibiannoksen jälkeen. Naisten on pidättäydyttävä luovuttamasta munasoluja tänä aikana.
  • Naisen katsotaan olevan hedelmällisessä iässä, jos hän on kuukautisten jälkeinen, hän ei ole saavuttanut postmenopausaalista tilaa (≥ 12 kuukautta yhtäjaksoista kuukautisia ilman muuta tunnistettua syytä kuin vaihdevuodet) eikä hänelle ole tehty kirurgista sterilointia (munasarjojen ja/tai kohtun poisto) ). Hedelmällisen iän määritelmää voidaan mukauttaa paikallisten ohjeiden tai vaatimusten mukaiseksi.
  • Esimerkkejä ehkäisymenetelmistä, joiden epäonnistumisprosentti on < 1 % vuodessa, ovat molemminpuolinen munanjohtimien sidonta, miesten sterilointi, hormonaaliset ehkäisyvalmisteet, jotka estävät ovulaatiota, hormoneja vapauttavat kohdunsisäiset laitteet ja kupariset kohdunsisäiset laitteet.
  • Seksuaalisen raittiuden luotettavuus tulee arvioida suhteessa kliinisen tutkimuksen kestoon ja potilaan ensisijaiseen ja tavanomaiseen elämäntapaan. Jaksottainen raittius (esim. kalenteri-, ovulaatio-, oireenmukaiset tai postovulaatiomenetelmät) ja vieroitus eivät ole riittäviä ehkäisymenetelmiä.

Poissulkemiskriteerit:

• Kyvyttömyys tai haluttomuus niellä kapseleita
• Kyvyttömyys tai haluttomuus noudattaa opintomenettelyjä
• Leptomeningeaalisen sairauden historia

• Hallitsematon keuhkopussin effuusio, sydänpussin effuusio tai askites, jotka vaativat toistuvia tyhjennystoimenpiteitä (kerran kuukaudessa tai useammin)

  o Potilaat, joilla on pysyvä katetri (esim. PleurX→), ovat sallittuja.

• Hallitsematon tai oireenmukainen hyperkalsemia (ionisoitu kalsium > 1,5 mmol/l, kalsium > 12 mg/dl tai korjattu seerumin kalsium > ULN)

• Aktiivinen tai aiempi autoimmuunisairaus tai immuunivajaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, myasthenia gravis, myosiitti, autoimmuunihepatiitti, systeeminen lupus erythematosus, nivelreuma, tulehduksellinen suolistosairaus, antifosfolipidivasta-aineoireyhtymä, Wegenerin granulomatoosi, Sjögrenin oireyhtymä, Guillain-Barrén oireyhtymä , tai multippeliskleroosi (katso liite 9), jossa on kattavampi luettelo autoimmuunisairauksista ja immuunipuutoista seuraavin poikkeuksin:

  • Tutkimukseen voivat osallistua potilaat, joilla on ollut autoimmuuniin liittyvä kilpirauhasen vajaatoiminta ja jotka saavat kilpirauhasenkorvaushormonia.
  • Potilaat, joilla on hallinnassa oleva tyypin 1 diabetes ja jotka saavat insuliinihoitoa, voivat osallistua tutkimukseen.
  • Potilaat, joilla on ekseema, psoriaasi, lichen simplex chronicus tai vitiligo, joilla on vain dermatologisia oireita (esim. nivelpsoriaasipotilaat eivät ole mukana), ovat kelvollisia tutkimukseen edellyttäen, että kaikki seuraavat ehdot täyttyvät:
• Ihottuma tulee peittää alle 10 % kehon pinta-alasta
• Sairaus on lähtötilanteessa hyvin hallinnassa ja vaatii vain vähätehoisia paikallisia kortikosteroideja
• Psoraleenia ja ultravioletti-A-säteilyä, metotreksaattia, retinoideja, biologisia aineita, suun kautta otettavia kalsineuriinin estäjiä tai voimakkaita tai oraalisia kortikosteroideja vaativia akuutteja pahenemisvaiheita ei ole esiintynyt viimeisten 12 kuukauden aikana
• Aiempi idiopaattinen keuhkofibroosi, organisoiva keuhkokuume (esim. obliterans bronchiolitis), lääkkeiden aiheuttama keuhkokuume tai idiopaattinen keuhkotulehdus tai näyttöä aktiivisesta keuhkotulehduksesta rintakehän tietokonetomografiassa (CT) (säteilykeuhkotulehduksen historia säteilykentässä (fibroosi) on sallittu).
• Aktiivinen tuberkuloosi
• Merkittävä sydän- ja verisuonisairaus (kuten New York Heart Associationin luokka II tai suurempi sydänsairaus, sydäninfarkti tai aivoverenkiertohäiriö) 3 kuukauden sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista, epästabiili rytmihäiriö tai epästabiili angina pectoris
• Suuri kirurginen toimenpide, muu kuin diagnoosi, 4 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista tai suuren kirurgisen toimenpiteen tarpeen ennakointi tutkimuksen aikana
• Aiemmin muita pahanlaatuisia kasvaimia kuin munasarjasyöpää 5 vuoden aikana ennen seulontaa, lukuun ottamatta pahanlaatuisia kasvaimia, joissa on merkityksetön metastaasin tai kuoleman riski (esim. 5 vuoden OS-prosentti > 90 %), kuten asianmukaisesti hoidettu kohdunkaulan karsinooma in situ , ei-melanooma-ihosyöpä, paikallinen eturauhassyöpä, duktaalinen karsinooma in situ tai I vaiheen kohtusyöpä
• Vaikea infektio 4 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, sairaalahoito infektion, bakteremian tai vaikean keuhkokuumeen vuoksi

• Hoito terapeuttisilla oraalisilla tai suonensisäisillä antibiooteilla 2 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista

  • Potilaat, jotka saavat profylaktisia antibiootteja (esim. virtsatietulehduksen tai kroonisen obstruktiivisen keuhkosairauden pahenemisen estämiseksi), ovat kelvollisia tutkimukseen.
• Aiempi allogeeninen kantasolu- tai kiinteä elinsiirto
• Mikä tahansa muu sairaus, aineenvaihduntahäiriö, fyysisen tutkimuksen löydös tai kliinisen laboratorion löydös, joka on vasta-aiheinen tutkimuslääkkeen käyttämiselle, voi vaikuttaa tulosten tulkintaan tai saattaa potilaan suuren riskin saada hoidon komplikaatioita.
• Hoito elävällä, heikennetyllä rokotteella 4 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista tai tällaisen rokotteen tarpeen ennakointi atetsolitsumabihoidon aikana tai 5 kuukauden sisällä viimeisen atetsolitsumabiannoksen jälkeen
• Nykyinen hoito HBV:n antiviraalisella hoidolla
• Hoito tutkimushoidolla 28 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista
• Hoito systeemisillä immunostimulatorisilla aineilla (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, interferoni ja interleukiini 2 [IL-2]) 4 viikon tai 5 lääkkeen puoliintumisajan kuluessa (sen mukaan kumpi on pidempi) ennen tutkimushoidon aloittamista

• Hoito systeemisillä immunosuppressiivisilla lääkkeillä (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, kortikosteroidit, syklofosfamidi, atsatiopriini, metotreksaatti, talidomidi ja anti-TNF-α-aineet) 2 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista tai systeemisen immunosuppressiivisen lääkityksen tarpeen ennakointi aikana tutkimushoito seuraavin poikkeuksin:

  • Potilaat, jotka ovat saaneet akuuttia, pieniannoksista systeemistä immunosuppressanttia tai kerta-annosta systeemistä immunosuppressanttia (esim. 48 tuntia kortikosteroidia varjoaineallergiaan), ovat kelvollisia tutkimukseen päätutkijan vahvistuksen jälkeen.
  • Tutkimukseen voivat osallistua potilaat, jotka ovat saaneet mineralokortikoideja (esim. fludrokortisonia), kortikosteroideja krooniseen obstruktiiviseen keuhkosairauteen (COPD) tai astmaan tai pieniannoksisia kortikosteroideja ortostaattisen hypotension tai lisämunuaisten vajaatoiminnan hoitoon.
• Aiemmat vakavat allergiset anafylaktiset reaktiot kimeerisille tai humanisoiduille vasta-aineille tai fuusioproteiineille
• Tunnettu yliherkkyys kiinanhamsterin munasarjasoluille tai jollekin atetsolitsumabivalmisteen aineosalle
• Tunnettu allergia tai yliherkkyys jollekin vismodegib-valmisteen aineosalle
• Sopimus olla luovuttamatta verta tai verituotteita tutkimuksen aikana ja 24 kuukauden ajan vismodegibin käytön lopettamisen jälkeen.

• Raskaus tai imetys tai aikomus tulla raskaaksi tutkimushoidon aikana tai 5 kuukauden sisällä viimeisen atetsolitsumabiannoksen jälkeen ja 24 kuukauden ajan viimeisen vismodegibiannoksen jälkeen.

  • Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen seerumin raskaustestitulos 14 päivän kuluessa ennen tutkimushoidon aloittamista.