Vismodegib in Kombination mit Atezolizumab bei platinresistentem Eierstock-, Eileiter- und primärem Bauchfellkrebs

Einschlusskriterien:

• Unterschriebene Einverständniserklärung
• Alter ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung
• Fähigkeit, das Studienprotokoll nach Einschätzung des Prüfarztes einzuhalten
• Histologisch oder zytologisch bestätigter epithelialer Eierstock-, Eileiter- oder primärer Peritonealkrebs
• Platinresistente Erkrankung, definiert durch das Fortschreiten der Erkrankung während oder nach der Behandlung mit einer platinbasierten Chemotherapie innerhalb von 6 Monaten nach Abschluss der Therapie
• Messbare oder nicht messbare, aber auswertbare Erkrankung gemäß RECIST v1.1 {Zuvor bestrahlte Läsionen können nur dann als messbare Erkrankung angesehen werden, wenn seit der Bestrahlung eine fortschreitende Erkrankung an dieser Stelle eindeutig dokumentiert wurde.}
• Die Verfügbarkeit einer repräsentativen Tumorprobe für die explorative Biomarkerforschung wird für 12 Patienten benötigt (siehe Abschnitt 5.4.5 für Informationen zu Tumorproben).
• ECOG-Leistungsstatus von 0-1
• Lebenserwartung ≥ 3 Monate

• Angemessene hämatologische und Endorganfunktion, definiert durch die folgenden Labortestergebnisse, die innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung erhalten wurden: ANC ≥ 1,5 ⋅ 109/l (1500/μl) ohne Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktor; Lymphozytenzahl ≥ 0,5 ⋅ 109/l (500/μl); Thrombozytenzahl ≥ 100 ⋅ 109/L (100.000/μL) ohne Transfusion; Hämoglobin ≥ 80 g/l (8 g/dl) (Patienten können transfundiert werden, um dieses Kriterium zu erfüllen.)

  • AST, ALT und alkalische Phosphatase (ALP) ≤ 2,5 ⋅ Obergrenze des Normalwerts (ULN), mit folgenden Ausnahmen:

    • Patienten mit dokumentierten Lebermetastasen: AST und ALT ≤ 5 ⋅ ULN
    • Patienten mit dokumentierten Leber- oder Knochenmetastasen: ALP ≤ 5 ⋅ ULN

  • Serumbilirubin ≤ 1,5 ⋅ ULN mit folgender Ausnahme:

    • Patienten mit bekannter Gilbert-Krankheit: Serumbilirubin ≤ 3 ⋅ ULN
  • Serumkreatinin ≤ 1,5 ⋅ ULN
  • Serumalbumin ≥ 25 g/L (2,5 g/dL)
  • Für Patienten ohne therapeutische Antikoagulation: INR oder aPTT ≤ 1,5 ⋅ ULN
  • Für Patienten, die eine therapeutische Antikoagulation erhalten: stabiles Antikoagulans-Regime
• Negativer HIV-Test beim Screening, mit der folgenden Ausnahme: Patienten mit einem positiven HIV-Test beim Screening sind förderfähig, wenn sie unter antiretroviraler Therapie stabil sind, eine CD4-Zahl > 200 und eine nicht nachweisbare Viruslast haben.
• Negativer Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg)-Test beim Screening

• Für Frauen im gebärfähigen Alter: Zustimmung zur Abstinenz (Unterlassung heterosexuellen Geschlechtsverkehrs) oder zur Anwendung von Verhütungsmethoden wie unten definiert:

  • Frauen müssen abstinent bleiben oder Verhütungsmethoden mit einer Versagensrate von < 1 % pro Jahr während des Behandlungszeitraums und für 5 Monate nach der letzten Atezolizumab-Dosis und für 24 Monate nach der letzten Vismodegib-Dosis anwenden. Frauen dürfen in diesem Zeitraum keine Eizellen spenden.
  • Eine Frau gilt als gebärfähig, wenn sie postmenarchal ist, keinen postmenopausalen Zustand erreicht hat (≥ 12 ununterbrochene Monate Amenorrhoe ohne erkennbare andere Ursache als die Menopause) und sich keiner chirurgischen Sterilisation (Entfernung der Eierstöcke und/oder der Gebärmutter) unterzogen hat ). Die Definition des gebärfähigen Potenzials kann zur Angleichung an lokale Richtlinien oder Anforderungen angepasst werden.
  • Beispiele für Verhütungsmethoden mit einer Misserfolgsrate von < 1 % pro Jahr sind die bilaterale Tubenligatur, die Sterilisation des Mannes, hormonelle Kontrazeptiva, die den Eisprung hemmen, hormonfreisetzende Intrauterinpessare und Kupferintrauterinpessare.
  • Die Zuverlässigkeit der sexuellen Abstinenz sollte in Bezug auf die Dauer der klinischen Studie und den bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten bewertet werden. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermale oder Postovulationsmethoden) und Entzug sind keine geeigneten Verhütungsmethoden.

Ausschlusskriterien:

• Unfähigkeit oder mangelnde Bereitschaft, Kapseln zu schlucken
• Unfähigkeit oder Unwilligkeit, die Studienverfahren einzuhalten
• Geschichte der leptomeningealen Krankheit

• Unkontrollierter Pleuraerguss, Perikarderguss oder Aszites, der wiederholte Drainageverfahren erfordert (einmal monatlich oder häufiger)

  o Patienten mit Verweilkathetern (z. B. PleurX→) sind erlaubt.

• Unkontrollierte oder symptomatische Hyperkalzämie (ionisiertes Kalzium > 1,5 mmol/l, Kalzium > 12 mg/dl oder korrigiertes Serumkalzium > ULN)

• Aktive oder Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung oder Immunschwäche, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Myasthenia gravis, Myositis, Autoimmunhepatitis, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, Antiphospholipid-Antikörper-Syndrom, Wegener-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Guillain-Barré-Syndrom oder Multiple Sklerose (siehe Anhang 9 für eine umfassendere Liste von Autoimmunerkrankungen und Immunschwächen), mit den folgenden Ausnahmen:

  • Patienten mit einer Autoimmun-assoziierten Hypothyreose in der Vorgeschichte, die Schilddrüsen-Ersatzhormone einnehmen, sind für die Studie geeignet.
  • Patienten mit kontrolliertem Typ-1-Diabetes mellitus, die sich einer Insulinbehandlung unterziehen, sind für die Studie geeignet.
  • Patienten mit Ekzemen, Psoriasis, Lichen simplex chronicus oder Vitiligo nur mit dermatologischen Manifestationen (z. B. Patienten mit Psoriasis-Arthritis sind ausgeschlossen) sind für die Studie geeignet, sofern alle folgenden Bedingungen erfüllt sind:
• Der Hautausschlag muss < 10 % der Körperoberfläche bedecken
• Die Erkrankung ist zu Studienbeginn gut kontrolliert und erfordert nur niedrigwirksame topische Kortikosteroide
• Kein Auftreten von akuten Exazerbationen der zugrunde liegenden Erkrankung, die Psoralen plus Ultraviolett-A-Strahlung, Methotrexat, Retinoide, biologische Wirkstoffe, orale Calcineurin-Inhibitoren oder hochwirksame oder orale Kortikosteroide innerhalb der letzten 12 Monate erforderten
• idiopathische Lungenfibrose in der Anamnese, organisierende Pneumonie (z. B. Bronchiolitis obliterans), arzneimittelinduzierte Pneumonitis oder idiopathische Pneumonitis oder Nachweis einer aktiven Pneumonitis bei Screening-Computertomographie (CT) des Brustkorbs (Anamnese einer Strahlenpneumonitis im Bestrahlungsfeld (Fibrose) ist erlaubt).
• Aktive Tuberkulose
• Signifikante kardiovaskuläre Erkrankung (wie z. B. Herzerkrankung der New York Heart Association Klasse II oder höher, Myokardinfarkt oder zerebrovaskulärer Unfall) innerhalb von 3 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung, instabile Arrhythmie oder instabile Angina pectoris
• Größerer chirurgischer Eingriff, außer zur Diagnose, innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung oder voraussichtliche Notwendigkeit eines größeren chirurgischen Eingriffs während der Studie
• Anamnese anderer Malignome als Eierstockkrebs innerhalb von 5 Jahren vor dem Screening, mit Ausnahme von Malignomen mit einem vernachlässigbaren Metastasierungs- oder Todesrisiko (z. B. 5-Jahres-OS-Rate > 90 %), wie z. B. angemessen behandeltes Karzinom in situ des Gebärmutterhalses B. Nicht-Melanom-Hautkarzinom, lokalisierter Prostatakrebs, duktales Karzinom in situ oder Gebärmutterkrebs im Stadium I
• Schwere Infektion innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Krankenhauseinweisung wegen Komplikationen einer Infektion, Bakteriämie oder schwerer Lungenentzündung

• Behandlung mit therapeutischen oralen oder intravenösen Antibiotika innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung

  • Patienten, die prophylaktisch Antibiotika erhalten (z. B. zur Vorbeugung einer Harnwegsinfektion oder einer Exazerbation einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung), sind für die Studie geeignet.
• Vorherige allogene Stammzell- oder solide Organtransplantation
• Alle anderen Krankheiten, Stoffwechselstörungen, Befunde einer körperlichen Untersuchung oder klinische Laborbefunde, die die Anwendung eines Prüfpräparats kontraindizieren, können die Interpretation der Ergebnisse beeinflussen oder den Patienten einem hohen Risiko von Behandlungskomplikationen aussetzen
• Behandlung mit einem abgeschwächten Lebendimpfstoff innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung oder voraussichtliche Notwendigkeit eines solchen Impfstoffs während der Behandlung mit Atezolizumab oder innerhalb von 5 Monaten nach der letzten Dosis von Atezolizumab
• Aktuelle Behandlung mit antiviraler Therapie für HBV
• Behandlung mit Prüftherapie innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung
• Behandlung mit systemischen immunstimulierenden Mitteln (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Interferon und Interleukin 2 [IL-2]) innerhalb von 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten des Arzneimittels (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor Beginn der Studienbehandlung

• Behandlung mit systemischer immunsuppressiver Medikation (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Kortikosteroide, Cyclophosphamid, Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid und Anti-TNF-α-Mittel) innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung oder Erwartung der Notwendigkeit einer systemischen immunsuppressiven Medikation während Studienbehandlung, mit folgenden Ausnahmen:

  • Patienten, die eine akute, niedrig dosierte systemische immunsuppressive Medikation oder eine einmalige Impulsdosis einer systemischen immunsuppressiven Medikation (z. B. 48 Stunden Kortikosteroide bei einer Kontrastmittelallergie) erhalten haben, sind für die Studie geeignet, nachdem die Bestätigung des Hauptprüfarztes vorliegt.
  • Patienten, die Mineralokortikoide (z. B. Fludrokortison), Kortikosteroide gegen chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) oder Asthma oder niedrig dosierte Kortikosteroide gegen orthostatische Hypotonie oder Nebenniereninsuffizienz erhalten haben, sind für die Studie geeignet.
• Vorgeschichte schwerer allergischer anaphylaktischer Reaktionen auf chimäre oder humanisierte Antikörper oder Fusionsproteine
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen Ovarialzellprodukte des Chinesischen Hamsters oder gegen einen Bestandteil der Atezolizumab-Formulierung
• Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen einen Bestandteil der Vismodegib-Formulierung
• Vereinbarung, während der Studie und für 24 Monate nach Absetzen von Vismodegib kein Blut oder Blutprodukte zu spenden.

• Schwangerschaft oder Stillzeit oder beabsichtigte Schwangerschaft während der Studienbehandlung oder innerhalb von 5 Monaten nach der letzten Dosis von Atezolizumab und für 24 Monate nach der letzten Dosis von Vismodegib.

  • Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung ein negatives Serum-Schwangerschaftstestergebnis haben.