Vismodegib kombinert med atezolizumab i platinaresistent ovarie-, eggleder- og primær bukkreft

Inklusjonskriterier:

• Signert skjema for informert samtykke
• Alder ≥ 18 år ved signering av informert samtykkeskjema
• Evne til å overholde studieprotokollen, etter etterforskerens vurdering
• Histologisk eller cytologisk bekreftet epitelial eggstokkreft, eggleder eller primær peritonealkreft
• Platinaresistent sykdom, definert av sykdomsprogresjon under eller etter behandling med platinabasert kjemoterapi innen 6 måneder etter fullført behandling
• Målbar eller ikke-målbar, men evaluerbar sykdom per RECIST v1.1 {Tidligere bestrålte lesjoner kan betraktes som målbare sykdommer bare hvis progressiv sykdom har blitt utvetydig dokumentert på det stedet siden strålingen.}
• Tilgjengelighet av en representativ tumorprøve for utforskende biomarkørforskning vil være nødvendig for 12 pasienter (se avsnitt 5.4.5 for informasjon om tumorprøver)
• ECOG-ytelsesstatus på 0-1
• Forventet levealder ≥ 3 måneder

• Adekvat hematologisk funksjon og endeorganfunksjon, definert av følgende laboratorietestresultater, oppnådd innen 14 dager før oppstart av studiebehandling: ANC ≥ 1,5 ⋅ 109/L (1500/μL) uten støtte for granulocyttkolonistimulerende faktor; Lymfocyttantall ≥ 0,5 ⋅ 109/L (500/μL); Blodplateantall ≥ 100 ⋅ 109/L (100 000/μL) uten transfusjon; Hemoglobin ≥ 80 g/l (8 g/dL) (pasienter kan få transfusert for å oppfylle dette kriteriet.)

  • AST, ALT og alkalisk fosfatase (ALP) ≤ 2,5 ⋅ øvre normalgrense (ULN), med følgende unntak:

    • Pasienter med dokumenterte levermetastaser: ASAT og ALAT ≤ 5 ⋅ ULN
    • Pasienter med dokumenterte lever- eller benmetastaser: ALP ≤ 5 ⋅ ULN

  • Serumbilirubin ≤ 1,5 ⋅ ULN med følgende unntak:

    • Pasienter med kjent Gilbert-sykdom: serumbilirubin ≤ 3 ⋅ ULN
  • Serumkreatinin ≤ 1,5 ⋅ ULN
  • Serumalbumin ≥ 25 g/L (2,5 g/dL)
  • For pasienter som ikke får terapeutisk antikoagulasjon: INR eller aPTT ≤ 1,5 ⋅ ULN
  • For pasienter som får terapeutisk antikoagulasjon: stabilt antikoagulasjonsregime
• Negativ HIV-test ved screening, med følgende unntak: Pasienter med positiv HIV-test ved screening er kvalifisert dersom de er stabile på antiretroviral terapi, har CD4-tall > 200 og har en uoppdagelig virusmengde.
• Negativ hepatitt B overflateantigen (HBsAg) test ved screening

• For kvinner i fertil alder: avtale om å forbli avholdende (avstå fra heteroseksuelt samleie) eller bruke prevensjonsmetoder som definert nedenfor:

  • Kvinner må forbli avholdende eller bruke prevensjonsmetoder med en sviktfrekvens på < 1 % per år i behandlingsperioden og i 5 måneder etter siste dose atezolizumab og i 24 måneder etter siste dose med vismodegib. Kvinner må avstå fra å donere egg i samme periode.
  • En kvinne anses å være i fertil alder hvis hun er postmenarkal, ikke har nådd en postmenopausal tilstand (≥ 12 sammenhengende måneder med amenoré uten annen identifisert årsak enn overgangsalder), og ikke har gjennomgått kirurgisk sterilisering (fjerning av eggstokker og/eller livmor) ). Definisjonen av fertilitet kan tilpasses for å tilpasses lokale retningslinjer eller krav.
  • Eksempler på prevensjonsmetoder med en feilrate på < 1 % per år inkluderer bilateral tubal ligering, mannlig sterilisering, hormonelle prevensjonsmidler som hemmer eggløsning, hormonfrigjørende intrauterine enheter og kobber intrauterine enheter.
  • Påliteligheten av seksuell avholdenhet bør vurderes i forhold til varigheten av den kliniske studien og pasientens foretrukne og vanlige livsstil. Periodisk avholdenhet (f.eks. kalender, eggløsning, symptotermiske eller postovulasjonsmetoder) og abstinenser er ikke tilstrekkelige prevensjonsmetoder.

Ekskluderingskriterier:

• Manglende evne eller vilje til å svelge kapsler
• Manglende evne eller vilje til å overholde studieprosedyrer
• Historie om leptomeningeal sykdom

• Ukontrollert pleural effusjon, perikardiell effusjon eller ascites som krever gjentatte dreneringsprosedyrer (en gang i måneden eller oftere)

  o Pasienter med inneliggende katetre (f.eks. PleurX→) er tillatt.

• Ukontrollert eller symptomatisk hyperkalsemi (ionisert kalsium > 1,5 mmol/L, kalsium > 12 mg/dL eller korrigert serumkalsium > ULN)

• Aktiv eller historie med autoimmun sykdom eller immunsvikt, inkludert, men ikke begrenset til, myasthenia gravis, myositt, autoimmun hepatitt, systemisk lupus erythematosus, revmatoid artritt, inflammatorisk tarmsykdom, antifosfolipid antistoffsyndrom, Wegener granulomatose, Guillagrens syndrom, Guillagren syndrom , eller multippel sklerose (se vedlegg 9) for en mer omfattende liste over autoimmune sykdommer og immundefekter), med følgende unntak:

  • Pasienter med en historie med autoimmunrelatert hypotyreose som bruker thyreoidea-erstatningshormon er kvalifisert for studien.
  • Pasienter med kontrollert type 1 diabetes mellitus som er på insulinkur er kvalifisert for studien.
  • Pasienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med kun dermatologiske manifestasjoner (f.eks. er pasienter med psoriasisartritt ekskludert) er kvalifisert for studien forutsatt at alle følgende betingelser er oppfylt:
• Utslett må dekke < 10 % av kroppsoverflaten
• Sykdommen er godt kontrollert ved baseline og krever kun lav-potens topikale kortikosteroider
• Ingen forekomst av akutte forverringer av den underliggende tilstanden som krever psoralen pluss ultrafiolett A-stråling, metotreksat, retinoider, biologiske midler, orale kalsineurinhemmere eller høypotente eller orale kortikosteroider i løpet av de siste 12 månedene
• Anamnese med idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetennelse (f.eks. bronchiolitis obliterans), medikamentindusert lungebetennelse eller idiopatisk pneumonitt, eller tegn på aktiv pneumonitt ved screening av brysttomografi (CT) skanning (Historie om strålingsfelt i pneumonitt) strålingsfelt (fibrosis) er tillatt).
• Aktiv tuberkulose
• Betydelig kardiovaskulær sykdom (som New York Heart Association klasse II eller høyere hjertesykdom, hjerteinfarkt eller cerebrovaskulær ulykke) innen 3 måneder før oppstart av studiebehandling, ustabil arytmi eller ustabil angina
• Større kirurgisk prosedyre, annet enn for diagnose, innen 4 uker før oppstart av studiebehandling, eller forventning om behov for en større kirurgisk prosedyre under studien
• Andre maligniteter enn eggstokkreft innen 5 år før screening, med unntak av maligniteter med en ubetydelig risiko for metastasering eller død (f.eks. 5-års OS-rate > 90%), slik som tilstrekkelig behandlet karsinom in situ i livmorhalsen , ikke-melanom hudkarsinom, lokalisert prostatakreft, ductal carcinoma in situ eller stadium I livmorkreft
• Alvorlig infeksjon innen 4 uker før oppstart av studiebehandling, inkludert, men ikke begrenset til, sykehusinnleggelse for komplikasjoner av infeksjon, bakteriemi eller alvorlig lungebetennelse

• Behandling med terapeutiske orale eller IV-antibiotika innen 2 uker før oppstart av studiebehandling

  • Pasienter som får profylaktisk antibiotika (f.eks. for å forhindre urinveisinfeksjon eller kronisk obstruktiv lungesykdomsforverring) er kvalifisert for studien.
• Tidligere allogen stamcelle- eller solid organtransplantasjon
• Enhver annen sykdom, metabolsk dysfunksjon, funn av fysisk undersøkelse eller kliniske laboratoriefunn som kontraindiserer bruken av et undersøkelsesmiddel, kan påvirke tolkningen av resultatene, eller kan gjøre pasienten i høy risiko for behandlingskomplikasjoner
• Behandling med en levende, svekket vaksine innen 4 uker før oppstart av studiebehandling, eller forventning om behov for en slik vaksine under behandling med atezolizumab eller innen 5 måneder etter siste dose atezolizumab
• Nåværende behandling med antiviral terapi for HBV
• Behandling med forsøksbehandling innen 28 dager før oppstart av studiebehandling
• Behandling med systemiske immunstimulerende midler (inkludert, men ikke begrenset til, interferon og interleukin 2 [IL-2]) innen 4 uker eller 5 halveringstider av legemidlet (det som er lengst) før oppstart av studiebehandlingen

• Behandling med systemisk immunsuppressiv medisin (inkludert, men ikke begrenset til, kortikosteroider, cyklofosfamid, azatioprin, metotreksat, thalidomid og anti-TNF-α-midler) innen 2 uker før oppstart av studiebehandling, eller forventning om behov for systemisk immunsuppressiv medisinering studiebehandling, med følgende unntak:

  • Pasienter som fikk akutt, lavdose systemisk immunsuppressiv medisin eller en engangs pulsdose av systemisk immunsuppressiv medisin (f.eks. 48 timer med kortikosteroider for en kontrastallergi) er kvalifisert for studien etter at hovedetterforskeren har fått bekreftelse.
  • Pasienter som fikk mineralokortikoider (f.eks. fludrokortison), kortikosteroider for kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS) eller astma, eller lavdose kortikosteroider for ortostatisk hypotensjon eller binyrebarksvikt er kvalifisert for studien.
• Anamnese med alvorlige allergiske anafylaktiske reaksjoner på kimære eller humaniserte antistoffer eller fusjonsproteiner
• Kjent overfølsomhet overfor eggstokkcelleprodukter fra kinesisk hamster eller noen komponent i atezolizumab-formuleringen
• Kjent allergi eller overfølsomhet overfor en hvilken som helst komponent i vismodegib-formuleringen
• Avtale om ikke å donere blod eller blodprodukter under studien og i 24 måneder etter seponering av vismodegib.

• Graviditet eller amming, eller intensjon om å bli gravid under studiebehandling eller innen 5 måneder etter siste dose av atezolizumab og i 24 måneder etter siste dose med vismodegib.

  • Kvinner i fertil alder må ha et negativt serumgraviditetstestresultat innen 14 dager før oppstart av studiebehandling.