Висмодегиб в сочетании с атезолизумабом при платинорезистентном раке яичников, фаллопиевых труб и первичном раке брюшины

Критерии включения:

• Подписанная форма информированного согласия
• Возраст ≥ 18 лет на момент подписания формы информированного согласия
• Способность соблюдать протокол исследования, по мнению исследователя
• Гистологически или цитологически подтвержденный эпителиальный рак яичников, фаллопиевых труб или первичный рак брюшины
• Заболевание, устойчивое к платине, определяется прогрессированием заболевания во время или после лечения химиотерапией на основе платины в течение 6 месяцев после завершения терапии.
• Измеряемое или неизмеримое, но поддающееся оценке заболевание в соответствии с RECIST v1.1 {Ранее облученные поражения можно рассматривать как измеримое заболевание только в том случае, если после облучения в этом месте было однозначно задокументировано прогрессирование заболевания.}
• Наличие репрезентативного образца опухоли для исследовательского исследования биомаркеров потребуется для 12 пациентов (информацию об образцах опухоли см. в Разделе 5.4.5).
• Статус производительности ECOG 0-1
• Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 3 месяцев

• Адекватная гематологическая функция и функция органов-мишеней, определяемая следующими результатами лабораторных исследований, полученными в течение 14 дней до начала исследуемого лечения: ANC ≥ 1,5 ⋅ 109/л (1500/мкл) без поддержки гранулоцитарного колониестимулирующего фактора; Количество лимфоцитов ≥ 0,5 ⋅ 109/л (500/мкл); Количество тромбоцитов ≥ 100 ⋅ 109/л (100 000/мкл) без переливания крови; Гемоглобин ≥ 80 г/л (8 г/дл) (Пациенты могут быть перелиты, чтобы соответствовать этому критерию.)

  • АСТ, АЛТ и щелочная фосфатаза (ЩФ) ≤ 2,5 ⋅ верхней границы нормы (ВГН), за следующими исключениями:

    • Пациенты с подтвержденными метастазами в печень: АСТ и АЛТ ≤ 5 ⋅ ВГН
    • Пациенты с подтвержденными метастазами в печень или кости: ЩФ ≤ 5 ⋅ ВГН

  • Билирубин сыворотки ≤ 1,5 ⋅ ВГН, за следующим исключением:

    • Пациенты с известной болезнью Жильбера: билирубин сыворотки ≤ 3 ⋅ ВГН
  • Креатинин сыворотки ≤ 1,5 ⋅ ВГН
  • Сывороточный альбумин ≥ 25 г/л (2,5 г/дл)
  • Для пациентов, не получающих терапевтических антикоагулянтов: МНО или АЧТВ ≤ 1,5 ⋅ ВГН
  • Для пациентов, получающих терапевтические антикоагулянты: стабильный режим антикоагулянтной терапии
• Отрицательный результат теста на ВИЧ при скрининге, за следующим исключением: пациенты с положительным тестом на ВИЧ при скрининге имеют право на участие, если они стабильны на антиретровирусной терапии, имеют число CD4 > 200 и неопределяемую вирусную нагрузку.
• Отрицательный результат теста на поверхностный антиген гепатита В (HBsAg) при скрининге

• Для женщин детородного возраста: согласие оставаться воздержанными (воздерживаться от гетеросексуальных контактов) или использовать методы контрацепции, как определено ниже:

  • Женщины должны воздерживаться или использовать методы контрацепции с частотой неудач < 1% в год в течение периода лечения и в течение 5 месяцев после последней дозы атезолизумаба и в течение 24 месяцев после последней дозы висмодегиба. Женщины должны воздерживаться от донорства яйцеклеток в этот же период.
  • Женщина считается способной к деторождению, если она находится в постменархальном периоде, не достигла постменопаузального состояния (≥ 12 месяцев непрерывной аменореи без установленной причины, кроме менопаузы) и не подвергалась хирургической стерилизации (удаление яичников и/или матки). ). Определение детородного потенциала может быть адаптировано для приведения в соответствие с местными правилами или требованиями.
  • Примеры методов контрацепции с частотой неудач < 1% в год включают двустороннюю перевязку маточных труб, мужскую стерилизацию, гормональные контрацептивы, подавляющие овуляцию, внутриматочные спирали, высвобождающие гормоны, и медные внутриматочные спирали.
  • Надежность полового воздержания следует оценивать в зависимости от продолжительности клинического исследования и предпочтительного и обычного образа жизни пациента. Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный или постовуляционный методы) и абстиненция не являются адекватными методами контрацепции.

Критерий исключения:

• Неспособность или нежелание глотать капсулы
• Неспособность или нежелание соблюдать процедуры исследования
• История лептоменингиальной болезни

• Неконтролируемый плевральный выпот, перикардиальный выпот или асцит, требующие повторных дренирующих процедур (один раз в месяц или чаще)

  o Допускаются пациенты с постоянными катетерами (например, PleurX→).

• Неконтролируемая или симптоматическая гиперкальциемия (ионизированный кальций > 1,5 ммоль/л, кальций > 12 мг/дл или скорректированный кальций в сыворотке > ВГН)

• Активное или имеющееся в анамнезе аутоиммунное заболевание или иммунодефицит, включая, помимо прочего, тяжелую миастению, миозит, аутоиммунный гепатит, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, синдром антифосфолипидных антител, гранулематоз Вегенера, синдром Шегрена, синдром Гийена-Барре. или рассеянный склероз (более полный список аутоиммунных заболеваний и иммунодефицитов см. в Приложении 9), за следующими исключениями:

  • Пациенты с аутоиммунным гипотиреозом в анамнезе, получающие заместительную гормональную терапию щитовидной железы, имеют право на участие в исследовании.
  • Пациенты с контролируемым сахарным диабетом 1 типа, находящиеся на инсулинотерапии, имеют право на участие в исследовании.
  • Пациенты с экземой, псориазом, простым хроническим лишаем или витилиго только с дерматологическими проявлениями (например, пациенты с псориатическим артритом исключены) имеют право на участие в исследовании при соблюдении всех следующих условий:
• Сыпь должна покрывать < 10% поверхности тела.
• Заболевание хорошо контролируется на исходном уровне и требует только местных кортикостероидов низкой активности.
• Отсутствие острых обострений основного заболевания, требующих применения псоралена в сочетании с ультрафиолетовым излучением А, метотрексатом, ретиноидами, биологическими агентами, пероральными ингибиторами кальциневрина или сильнодействующими или пероральными кортикостероидами в течение предшествующих 12 месяцев.
• Идиопатический легочный фиброз, организующаяся пневмония (например, облитерирующий бронхиолит), медикаментозный пневмонит или идиопатический пневмонит, или признаки активного пневмонита при скрининговой компьютерной томографии (КТ) органов грудной клетки (в анамнезе радиационный пневмонит в поле облучения (фиброз) разрешено).
• Активный туберкулез
• Серьезное сердечно-сосудистое заболевание (например, сердечное заболевание класса II или выше по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, инфаркт миокарда или нарушение мозгового кровообращения) в течение 3 месяцев до начала исследуемого лечения, нестабильная аритмия или нестабильная стенокардия
• Обширное хирургическое вмешательство, не связанное с диагностикой, в течение 4 недель до начала исследуемого лечения или ожидание необходимости в серьезном хирургическом вмешательстве во время исследования.
• Злокачественные новообразования в анамнезе, кроме рака яичников, в течение 5 лет до скрининга, за исключением злокачественных новообразований с незначительным риском метастазирования или смерти (например, 5-летняя частота выживаемости > 90%), таких как адекватно леченная карцинома in situ шейки матки. , немеланомная карцинома кожи, локализованный рак предстательной железы, протоковая карцинома in situ или рак матки I стадии
• Тяжелая инфекция в течение 4 недель до начала исследуемого лечения, включая, помимо прочего, госпитализацию по поводу осложнений инфекции, бактериемии или тяжелой пневмонии.

• Лечение терапевтическими пероральными или внутривенными антибиотиками в течение 2 недель до начала исследуемого лечения

  • Пациенты, получающие антибиотики в профилактических целях (например, для предотвращения инфекции мочевыводящих путей или обострения хронической обструктивной болезни легких), имеют право на участие в исследовании.
• Предшествующая аллогенная трансплантация стволовых клеток или паренхиматозных органов
• Любое другое заболевание, метаболическая дисфункция, результаты физикального обследования или клинические лабораторные данные, которые противопоказывают использование исследуемого препарата, могут повлиять на интерпретацию результатов или могут подвергнуть пациента высокому риску осложнений лечения.
• Лечение живой аттенуированной вакциной в течение 4 недель до начала исследуемого лечения или ожидаемая потребность в такой вакцине во время лечения атезолизумабом или в течение 5 месяцев после последней дозы атезолизумаба.
• Современное лечение ВГВ противовирусной терапией
• Лечение исследуемой терапией в течение 28 дней до начала исследуемого лечения
• Лечение системными иммуностимуляторами (включая, помимо прочего, интерферон и интерлейкин-2 [ИЛ-2]) в течение 4 недель или 5 периодов полувыведения препарата (в зависимости от того, что дольше) до начала исследуемого лечения.

• Лечение системными иммунодепрессантами (включая, помимо прочего, кортикостероиды, циклофосфамид, азатиоприн, метотрексат, талидомид и анти-ФНО-α агенты) в течение 2 недель до начала исследуемого лечения или ожидание необходимости системных иммунодепрессантов во время лечение в рамках исследования, за следующими исключениями:

  • Пациенты, получившие острые низкие дозы системных иммунодепрессантов или одноразовую импульсную дозу системных иммунодепрессантов (например, кортикостероиды в течение 48 часов при аллергии на контраст), имеют право на участие в исследовании после получения подтверждения главного исследователя.
  • Пациенты, получавшие минералокортикоиды (например, флудрокортизон), кортикостероиды при хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) или астме, или низкие дозы кортикостероидов при ортостатической гипотензии или надпочечниковой недостаточности, подходили для участия в исследовании.
• История тяжелых аллергических анафилактических реакций на химерные или гуманизированные антитела или слитые белки
• Известная гиперчувствительность к клеточным продуктам яичников китайского хомячка или к любому компоненту препарата атезолизумаба.
• Известная аллергия или гиперчувствительность к любому компоненту препарата висмодегиб.
• Соглашение не сдавать кровь или продукты крови во время исследования и в течение 24 месяцев после прекращения приема висмодегиба.

• Беременность или кормление грудью, или намерение забеременеть во время исследуемого лечения или в течение 5 месяцев после последней дозы атезолизумаба и в течение 24 месяцев после последней дозы висмодегиба.

  • Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат сывороточного теста на беременность в течение 14 дней до начала исследуемого лечения.