Vismodegib combinato con atezolizumab nel carcinoma ovarico resistente al platino, nelle tube di Falloppio e nel carcinoma peritoneale primario

Criterio di inclusione:

• Modulo di consenso informato firmato
• Età ≥ 18 anni al momento della firma del modulo di consenso informato
• Capacità di rispettare il protocollo dello studio, a giudizio dello sperimentatore
• Istologicamente o citologicamente confermato ovaio epiteliale, tuba di Falloppio o carcinoma peritoneale primario
• Malattia resistente al platino, definita dalla progressione della malattia durante o dopo il trattamento con chemioterapia a base di platino entro 6 mesi dal completamento della terapia
• Malattia misurabile o non misurabile ma valutabile secondo RECIST v1.1 {Le lesioni precedentemente irradiate possono essere considerate come malattia misurabile solo se la malattia progressiva è stata documentata in modo inequivocabile in quel sito dopo la radiazione.}
• Sarà richiesta la disponibilità di un campione tumorale rappresentativo per la ricerca esplorativa sui biomarcatori per 12 pazienti (vedere la Sezione 5.4.5 per informazioni sui campioni tumorali)
• ECOG Performance Status di 0-1
• Aspettativa di vita ≥ 3 mesi

• Adeguata funzionalità ematologica e degli organi terminali, definita dai seguenti risultati dei test di laboratorio, ottenuti entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio: ANC ≥ 1,5 ⋅ 109/L (1500/μL) senza supporto del fattore stimolante le colonie di granulociti; Conta linfocitaria ≥ 0,5 ⋅ 109/L (500/μL); Conta piastrinica ≥ 100 ⋅ 109/L (100.000/μL) senza trasfusione; Emoglobina ≥ 80 g/L (8 g/dL) (i pazienti possono essere sottoposti a trasfusione per soddisfare questo criterio).

  • AST, ALT e fosfatasi alcalina (ALP) ≤ 2,5 ⋅ limite superiore della norma (ULN), con le seguenti eccezioni:

    • Pazienti con metastasi epatiche documentate: AST e ALT ≤ 5 ⋅ ULN
    • Pazienti con documentate metastasi epatiche o ossee: ALP ≤ 5 ⋅ ULN

  • Bilirubina sierica ≤ 1,5 ⋅ ULN con la seguente eccezione:

    • Pazienti con malattia di Gilbert nota: bilirubina sierica ≤ 3 ⋅ ULN
  • Creatinina sierica ≤ 1,5 ⋅ ULN
  • Albumina sierica ≥ 25 g/L (2,5 g/dL)
  • Per i pazienti che non ricevono anticoagulanti terapeutici: INR o aPTT ≤ 1,5 ⋅ ULN
  • Per i pazienti che ricevono anticoagulanti terapeutici: regime anticoagulante stabile
• Test HIV negativo allo screening, con la seguente eccezione: i pazienti con test HIV positivo allo screening sono idonei se sono stabili in terapia antiretrovirale, hanno una conta dei CD4 > 200 e hanno una carica virale non rilevabile.
• Test dell'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) negativo allo screening

• Per le donne in età fertile: consenso a mantenere l'astinenza (astenersi da rapporti eterosessuali) o utilizzare metodi contraccettivi come definito di seguito:

  • Le donne devono mantenere l'astinenza o utilizzare metodi contraccettivi con un tasso di fallimento < 1% all'anno durante il periodo di trattamento e per 5 mesi dopo la dose finale di atezolizumab e per 24 mesi dopo la dose finale di vismodegib. Le donne devono astenersi dal donare ovuli durante questo stesso periodo.
  • Una donna è considerata in età fertile se è in postmenarca, non ha raggiunto uno stato postmenopausale (≥ 12 mesi continuativi di amenorrea senza causa identificata diversa dalla menopausa) e non è stata sottoposta a sterilizzazione chirurgica (asportazione delle ovaie e/o dell'utero ). La definizione di potenziale fertile può essere adattata per allinearla alle linee guida o ai requisiti locali.
  • Esempi di metodi contraccettivi con un tasso di fallimento < 1% all'anno includono la legatura bilaterale delle tube, la sterilizzazione maschile, i contraccettivi ormonali che inibiscono l'ovulazione, i dispositivi intrauterini a rilascio di ormoni e i dispositivi intrauterini al rame.
  • L'affidabilità dell'astinenza sessuale dovrebbe essere valutata in relazione alla durata della sperimentazione clinica e allo stile di vita preferito e abituale del paziente. L'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, sintotermia o metodi postovulatori) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi adeguati.

Criteri di esclusione:

• Incapacità o riluttanza a deglutire le capsule
• Incapacità o riluttanza a rispettare le procedure di studio
• Storia della malattia leptomeningea

• Versamento pleurico incontrollato, versamento pericardico o ascite che richiedono procedure di drenaggio ricorrenti (una volta al mese o più frequentemente)

  o Sono ammessi pazienti con cateteri permanenti (ad es. PleurX→).

• Ipercalcemia incontrollata o sintomatica (calcio ionizzato > 1,5 mmol/L, calcio > 12 mg/dL o calcio sierico corretto > ULN)

• Malattia autoimmune o deficienza immunitaria attiva o pregressa, incluse, ma non limitate a, miastenia grave, miosite, epatite autoimmune, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, sindrome da anticorpi antifosfolipidi, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjögren, sindrome di Guillain-Barré , o sclerosi multipla (vedi Appendice 9) per un elenco più completo delle malattie autoimmuni e delle deficienze immunitarie), con le seguenti eccezioni:

  • I pazienti con una storia di ipotiroidismo autoimmune che sono in terapia con ormone sostitutivo della tiroide sono eleggibili per lo studio.
  • I pazienti con diabete mellito di tipo 1 controllato che seguono un regime insulinico sono eleggibili per lo studio.
  • I pazienti con eczema, psoriasi, lichen simplex cronico o vitiligine con solo manifestazioni dermatologiche (ad esempio, i pazienti con artrite psoriasica sono esclusi) sono eleggibili per lo studio a condizione che siano soddisfatte tutte le seguenti condizioni:
• L'eruzione cutanea deve coprire < 10% della superficie corporea
• La malattia è ben controllata al basale e richiede solo corticosteroidi topici a bassa potenza
• Nessuna occorrenza di esacerbazioni acute della condizione sottostante che richieda psoraleni più radiazioni ultraviolette A, metotrexato, retinoidi, agenti biologici, inibitori orali della calcineurina o corticosteroidi ad alta potenza o orali nei 12 mesi precedenti
• Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite organizzativa (p. es., bronchiolite obliterante), polmonite indotta da farmaci o polmonite idiopatica, o evidenza di polmonite attiva alla tomografia computerizzata (TC) del torace (Storia di polmonite da radiazioni nel campo di radiazioni (fibrosi) è permesso).
• Tubercolosi attiva
• - Malattie cardiovascolari significative (come malattie cardiache di Classe II o maggiori secondo la New York Heart Association, infarto miocardico o accidente cerebrovascolare) nei 3 mesi precedenti l'inizio del trattamento in studio, aritmia instabile o angina instabile
• Intervento chirurgico maggiore, diverso da quello diagnostico, entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio o previsione della necessità di un intervento chirurgico importante durante lo studio
• Storia di tumori maligni diversi dal carcinoma ovarico nei 5 anni precedenti lo screening, ad eccezione dei tumori maligni con un rischio trascurabile di metastasi o morte (ad esempio, tasso di OS a 5 anni > 90%), come il carcinoma in situ della cervice adeguatamente trattato , carcinoma cutaneo non melanoma, carcinoma prostatico localizzato, carcinoma duttale in situ o carcinoma uterino di stadio I
• Infezione grave nelle 4 settimane precedenti l'inizio del trattamento in studio, incluso, ma non limitato a, ricovero in ospedale per complicazioni di infezione, batteriemia o polmonite grave

• Trattamento con antibiotici terapeutici per via orale o endovenosa entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio

  • I pazienti che ricevono antibiotici profilattici (ad esempio, per prevenire un'infezione del tratto urinario o esacerbazione di malattia polmonare ostruttiva cronica) sono eleggibili per lo studio.
• Precedente trapianto di cellule staminali allogeniche o di organi solidi
• Qualsiasi altra malattia, disfunzione metabolica, risultato dell'esame obiettivo o risultato di laboratorio clinico che controindica l'uso di un farmaco sperimentale, può influenzare l'interpretazione dei risultati o può esporre il paziente ad alto rischio di complicanze del trattamento
• Trattamento con un vaccino vivo attenuato nelle 4 settimane precedenti l'inizio del trattamento in studio o previsione della necessità di tale vaccino durante il trattamento con atezolizumab o entro 5 mesi dopo la dose finale di atezolizumab
• Attuale trattamento con terapia antivirale per HBV
• Trattamento con terapia sperimentale entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio
• Trattamento con agenti immunostimolatori sistemici (inclusi, ma non limitati a, interferone e interleuchina 2 [IL-2]) entro 4 settimane o 5 emivite del farmaco (qualunque sia il più lungo) prima dell'inizio del trattamento in studio

• Trattamento con farmaci immunosoppressivi sistemici (inclusi, ma non limitati a, corticosteroidi, ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato, talidomide e agenti anti-TNF-α) entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio, o previsione della necessità di farmaci immunosoppressivi sistemici durante trattamento in studio, con le seguenti eccezioni:

  • I pazienti che hanno ricevuto un farmaco immunosoppressore sistemico acuto a basso dosaggio o una singola dose pulsata di un farmaco immunosoppressore sistemico (ad esempio, 48 ore di corticosteroidi per un'allergia al contrasto) sono idonei per lo studio dopo che è stata ottenuta la conferma del ricercatore principale.
  • I pazienti che hanno ricevuto mineralcorticoidi (ad es. Fludrocortisone), corticosteroidi per broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) o asma o corticosteroidi a basso dosaggio per ipotensione ortostatica o insufficienza surrenalica sono eleggibili per lo studio.
• Anamnesi di gravi reazioni anafilattiche allergiche ad anticorpi chimerici o umanizzati o proteine ​​di fusione
• Ipersensibilità nota ai prodotti a base di cellule ovariche di criceto cinese o a qualsiasi componente della formulazione di atezolizumab
• Allergia o ipersensibilità nota a qualsiasi componente della formulazione di vismodegib
• Accordo a non donare sangue o emoderivati ​​durante lo studio e per 24 mesi dopo l'interruzione di vismodegib.

• Gravidanza o allattamento o intenzione di iniziare una gravidanza durante il trattamento in studio o entro 5 mesi dall'ultima dose di atezolizumab e per 24 mesi dopo l'ultima dose di vismodegib.

  • Le donne in età fertile devono avere un risultato negativo del test di gravidanza su siero entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.