Vismodegib combinado con atezolizumab en cáncer de ovario, de trompas de Falopio y primario de peritoneo resistente al platino

Criterios de inclusión:

• Formulario de consentimiento informado firmado
• Edad ≥ 18 años al momento de firmar el Consentimiento Informado
• Capacidad para cumplir con el protocolo del estudio, a juicio del investigador
• Cáncer epitelial de ovario, trompa de Falopio o peritoneal primario confirmado histológica o citológicamente
• Enfermedad resistente al platino, definida por la progresión de la enfermedad durante o después del tratamiento con quimioterapia basada en platino dentro de los 6 meses posteriores a la finalización de la terapia
• Enfermedad medible o no medible pero evaluable según RECIST v1.1 {Las lesiones previamente irradiadas pueden considerarse como enfermedad medible solo si la enfermedad progresiva se ha documentado inequívocamente en ese sitio desde la radiación.}
• Se requerirá la disponibilidad de una muestra tumoral representativa para la investigación exploratoria de biomarcadores para 12 pacientes (consulte la Sección 5.4.5 para obtener información sobre muestras tumorales)
• Estado de rendimiento ECOG de 0-1
• Esperanza de vida ≥ 3 meses

• Función hematológica y de órganos terminales adecuada, definida por los siguientes resultados de pruebas de laboratorio, obtenidos dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio: ANC ≥ 1,5 ⋅ 109/L (1500/μL) sin soporte de factor estimulante de colonias de granulocitos; Recuento de linfocitos ≥ 0,5 ⋅ 109/L (500/μL); Recuento de plaquetas ≥ 100 ⋅ 109/L (100 000/μL) sin transfusión; Hemoglobina ≥ 80 g/L (8 g/dL) (los pacientes pueden recibir una transfusión para cumplir con este criterio).

  • AST, ALT y fosfatasa alcalina (ALP) ≤ 2,5 ⋅ límite superior normal (ULN), con las siguientes excepciones:

    • Pacientes con metástasis hepáticas documentadas: AST y ALT ≤ 5 ⋅ LSN
    • Pacientes con metástasis hepáticas o óseas documentadas: ALP ≤ 5 ⋅ LSN

  • Bilirrubina sérica ≤ 1,5 ⋅ ULN con la siguiente excepción:

    • Pacientes con enfermedad de Gilbert conocida: bilirrubina sérica ≤ 3 ⋅ LSN
  • Creatinina sérica ≤ 1,5 ⋅ LSN
  • Albúmina sérica ≥ 25 g/L (2,5 g/dL)
  • Para pacientes que no reciben anticoagulación terapéutica: INR o aPTT ≤ 1,5 ⋅ ULN
  • Para pacientes que reciben anticoagulación terapéutica: régimen anticoagulante estable
• Prueba de VIH negativa en la selección, con la siguiente excepción: los pacientes con una prueba de VIH positiva en la selección son elegibles si están estables con la terapia antirretroviral, tienen un recuento de CD4 > 200 y tienen una carga viral indetectable.
• Prueba de antígeno de superficie de hepatitis B (HBsAg) negativa en la selección

• Para mujeres en edad fértil: acuerdo de permanecer en abstinencia (abstenerse de tener relaciones heterosexuales) o usar métodos anticonceptivos como se define a continuación:

  • Las mujeres deben permanecer abstinentes o utilizar métodos anticonceptivos con una tasa de fracaso de < 1 % por año durante el período de tratamiento y durante 5 meses después de la dosis final de atezolizumab y durante 24 meses después de la dosis final de vismodegib. Las mujeres deben abstenerse de donar óvulos durante este mismo período.
  • Se considera que una mujer está en edad fértil si es posmenárquica, no ha alcanzado un estado posmenopáusico (≥ 12 meses continuos de amenorrea sin otra causa identificada que no sea la menopausia) y no se ha sometido a esterilización quirúrgica (extirpación de ovarios y/o útero). ). La definición de potencial fértil puede adaptarse para alinearse con las pautas o requisitos locales.
  • Ejemplos de métodos anticonceptivos con una tasa de fracaso de <1% por año incluyen la ligadura de trompas bilateral, la esterilización masculina, los anticonceptivos hormonales que inhiben la ovulación, los dispositivos intrauterinos liberadores de hormonas y los dispositivos intrauterinos de cobre.
  • La fiabilidad de la abstinencia sexual debe evaluarse en relación con la duración del ensayo clínico y el estilo de vida preferido y habitual del paciente. La abstinencia periódica (p. ej., calendario, métodos de ovulación, sintotérmicos o posovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos adecuados.

Criterio de exclusión:

• Incapacidad o falta de voluntad para tragar cápsulas.
• Incapacidad o falta de voluntad para cumplir con los procedimientos del estudio.
• Antecedentes de enfermedad leptomeníngea

• Derrame pleural no controlado, derrame pericárdico o ascitis que requieren procedimientos de drenaje recurrentes (una vez al mes o con mayor frecuencia)

  o Se permiten pacientes con catéteres permanentes (p. ej., PleurX→).

• Hipercalcemia no controlada o sintomática (calcio ionizado > 1,5 mmol/L, calcio > 12 mg/dL o calcio sérico corregido > LSN)

• Activo o antecedentes de enfermedad autoinmune o inmunodeficiencia, que incluye, entre otros, miastenia grave, miositis, hepatitis autoinmune, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, síndrome de anticuerpos antifosfolípidos, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré , o esclerosis múltiple (consulte el Apéndice 9) para obtener una lista más completa de enfermedades autoinmunes y deficiencias inmunitarias), con las siguientes excepciones:

  • Los pacientes con antecedentes de hipotiroidismo relacionado con autoinmunidad que reciben hormona tiroidea de reemplazo son elegibles para el estudio.
  • Los pacientes con diabetes mellitus tipo 1 controlada que reciben un régimen de insulina son elegibles para el estudio.
  • Los pacientes con eccema, psoriasis, liquen simple crónico o vitíligo con manifestaciones dermatológicas únicamente (p. ej., se excluyen los pacientes con artritis psoriásica) son elegibles para el estudio siempre que se cumplan todas las condiciones siguientes:
• La erupción debe cubrir < 10 % de la superficie corporal
• La enfermedad está bien controlada al inicio del estudio y solo requiere corticosteroides tópicos de baja potencia.
• Ausencia de exacerbaciones agudas de la afección subyacente que requieran psoraleno más radiación ultravioleta A, metotrexato, retinoides, agentes biológicos, inhibidores orales de la calcineurina o corticosteroides orales o de alta potencia en los 12 meses anteriores
• Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada (p. ej., bronquiolitis obliterante), neumonitis inducida por fármacos o neumonitis idiopática, o evidencia de neumonitis activa en una tomografía computarizada (TC) de tórax de detección (antecedentes de neumonitis por radiación en el campo de radiación (fibrosis) esta permitido).
• Tuberculosis activa
• Enfermedad cardiovascular significativa (como enfermedad cardíaca clase II o superior de la New York Heart Association, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular) en los 3 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio, arritmia inestable o angina inestable
• Procedimiento de cirugía mayor, que no sea para diagnóstico, dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio, o anticipación de la necesidad de un procedimiento de cirugía mayor durante el estudio
• Antecedentes de neoplasia maligna distinta del cáncer de ovario dentro de los 5 años anteriores a la selección, con la excepción de neoplasias malignas con un riesgo insignificante de metástasis o muerte (p. ej., tasa de SG a 5 años > 90 %), como el carcinoma in situ de cuello uterino tratado adecuadamente , carcinoma de piel no melanoma, cáncer de próstata localizado, carcinoma ductal in situ o cáncer de útero en estadio I
• Infección grave dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio, que incluye, entre otros, hospitalización por complicaciones de infección, bacteriemia o neumonía grave.

• Tratamiento con antibióticos orales o intravenosos terapéuticos en las 2 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio

  • Los pacientes que reciben antibióticos profilácticos (p. ej., para prevenir una infección del tracto urinario o una exacerbación de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica) son elegibles para el estudio.
• Trasplante alogénico previo de células madre u órganos sólidos
• Cualquier otra enfermedad, disfunción metabólica, hallazgo de examen físico o hallazgo de laboratorio clínico que contraindique el uso de un fármaco en investigación, que pueda afectar la interpretación de los resultados o que pueda hacer que el paciente corra un alto riesgo de complicaciones del tratamiento.
• Tratamiento con una vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio, o anticipación de la necesidad de dicha vacuna durante el tratamiento con atezolizumab o dentro de los 5 meses posteriores a la dosis final de atezolizumab
• Tratamiento actual con terapia antiviral para el VHB
• Tratamiento con terapia en investigación dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio
• Tratamiento con agentes inmunoestimuladores sistémicos (incluidos, entre otros, interferón e interleucina 2 [IL-2]) dentro de las 4 semanas o 5 semividas del fármaco (lo que sea más largo) antes del inicio del tratamiento del estudio

• Tratamiento con medicamentos inmunosupresores sistémicos (incluidos, entre otros, corticosteroides, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida y agentes anti-TNF-α) dentro de las 2 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio, o anticipación de la necesidad de medicamentos inmunosupresores sistémicos durante tratamiento del estudio, con las siguientes excepciones:

  • Los pacientes que recibieron medicamentos inmunosupresores sistémicos en dosis bajas agudas o una dosis única de medicamentos inmunosupresores sistémicos (por ejemplo, 48 horas de corticosteroides para una alergia al contraste) son elegibles para el estudio después de que se haya obtenido la confirmación del investigador principal.
  • Los pacientes que recibieron mineralocorticoides (p. ej., fludrocortisona), corticosteroides para la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) o asma, o corticosteroides en dosis bajas para la hipotensión ortostática o la insuficiencia suprarrenal son elegibles para el estudio.
• Antecedentes de reacciones anafilácticas alérgicas graves a anticuerpos quiméricos o humanizados o proteínas de fusión
• Hipersensibilidad conocida a productos de células de ovario de hámster chino o a cualquier componente de la formulación de atezolizumab
• Alergia conocida o hipersensibilidad a cualquier componente de la formulación de vismodegib
• Acuerdo de no donar sangre ni hemoderivados durante el estudio y durante los 24 meses posteriores a la suspensión de vismodegib.

• Embarazo o lactancia, o intención de quedar embarazada durante el tratamiento del estudio o dentro de los 5 meses posteriores a la dosis final de atezolizumab y durante los 24 meses posteriores a la dosis final de vismodegib.

  • Las mujeres en edad fértil deben tener un resultado negativo en la prueba de embarazo en suero dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.