Vismodegib associé à l'atezolizumab dans le cancer de l'ovaire, de la trompe de Fallope et du péritoine primitif résistant au platine

Critère d'intégration:

• Formulaire de consentement éclairé signé
• Âge ≥ 18 ans au moment de la signature du formulaire de consentement éclairé
• Capacité à se conformer au protocole de l'étude, au jugement de l'investigateur
• Cancer épithélial de l'ovaire, des trompes de Fallope ou péritonéal primitif confirmé histologiquement ou cytologiquement
• Maladie résistante au platine, définie par la progression de la maladie pendant ou après un traitement par chimiothérapie à base de platine dans les 6 mois suivant la fin du traitement
• Maladie mesurable ou non mesurable mais évaluable selon RECIST v1.1 {Les lésions précédemment irradiées peuvent être considérées comme une maladie mesurable uniquement si la maladie évolutive a été documentée sans équivoque sur ce site depuis la radiothérapie.}
• La disponibilité d'un échantillon de tumeur représentatif pour la recherche exploratoire de biomarqueurs sera requise pour 12 patients (voir la section 5.4.5 pour des informations sur les échantillons de tumeur)
• Statut de performance ECOG de 0-1
• Espérance de vie ≥ 3 mois

• Fonction hématologique et des organes cibles adéquate, définie par les résultats des tests de laboratoire suivants, obtenus dans les 14 jours précédant le début du traitement à l'étude : ANC ≥ 1,5 ⋅ 109/L (1 500/μL) sans facteur de stimulation des colonies de granulocytes ; Numération lymphocytaire ≥ 0,5 ⋅ 109/L (500/μL); Numération plaquettaire ≥ 100 ⋅ 109/L (100 000/μL) sans transfusion ; Hémoglobine ≥ 80 g/L (8 g/dL) (Les patients peuvent être transfusés pour répondre à ce critère.)

  • AST, ALT et phosphatase alcaline (ALP) ≤ 2,5 ⋅ limite supérieure de la normale (LSN), avec les exceptions suivantes :

    • Patients avec métastases hépatiques documentées : AST et ALT ≤ 5 ⋅ LSN
    • Patients avec métastases hépatiques ou osseuses documentées : ALP ≤ 5 ⋅ LSN

  • Bilirubine sérique ≤ 1,5 ⋅ LSN à l'exception suivante :

    • Patients avec maladie de Gilbert connue : bilirubine sérique ≤ 3 ⋅ LSN
  • Créatinine sérique ≤ 1,5 ⋅ LSN
  • Albumine sérique ≥ 25 g/L (2,5 g/dL)
  • Pour les patients ne recevant pas d'anticoagulation thérapeutique : INR ou aPTT ≤ 1,5 ⋅ LSN
  • Pour les patients sous anticoagulation thérapeutique : schéma anticoagulant stable
• Test VIH négatif lors de la sélection, à l'exception suivante : les patients dont le test VIH est positif lors de la sélection sont éligibles s'ils sont stables sous traitement antirétroviral, ont un nombre de CD4 > 200 et ont une charge virale indétectable.
• Test négatif de l'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) lors du dépistage

• Pour les femmes en âge de procréer : accord pour rester abstinent (s'abstenir de rapports hétérosexuels) ou utiliser des méthodes contraceptives telles que définies ci-dessous :

  • Les femmes doivent rester abstinentes ou utiliser des méthodes contraceptives avec un taux d'échec < 1 % par an pendant la période de traitement et pendant 5 mois après la dernière dose d'atezolizumab et pendant 24 mois après la dernière dose de vismodegib. Les femmes doivent s'abstenir de donner des ovules pendant cette même période.
  • Une femme est considérée comme en âge de procréer si elle est postménarchée, n'a pas atteint un état postménopausique (≥ 12 mois continus d'aménorrhée sans cause identifiée autre que la ménopause) et n'a pas subi de stérilisation chirurgicale (ablation des ovaires et/ou de l'utérus ). La définition du potentiel de procréation peut être adaptée pour s'aligner sur les directives ou exigences locales.
  • Les exemples de méthodes contraceptives avec un taux d'échec < 1 % par an comprennent la ligature bilatérale des trompes, la stérilisation masculine, les contraceptifs hormonaux qui inhibent l'ovulation, les dispositifs intra-utérins libérant des hormones et les dispositifs intra-utérins au cuivre.
  • La fiabilité de l'abstinence sexuelle doit être évaluée en fonction de la durée de l'essai clinique et du mode de vie préféré et habituel du patient. L'abstinence périodique (par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques ou post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception adéquates.

Critère d'exclusion:

• Incapacité ou refus d'avaler des gélules
• Incapacité ou refus de se conformer aux procédures d'étude
• Antécédents de maladie leptoméningée

• Épanchement pleural incontrôlé, épanchement péricardique ou ascite nécessitant des procédures de drainage récurrentes (une fois par mois ou plus fréquemment)

  o Les patients porteurs d'une sonde à demeure (par exemple, PleurX→) sont autorisés.

• Hypercalcémie non contrôlée ou symptomatique (calcium ionisé > 1,5 mmol/L, calcium > 12 mg/dL ou calcium sérique corrigé > LSN)

• Actif ou antécédents de maladie auto-immune ou de déficit immunitaire, y compris, mais sans s'y limiter, la myasthénie grave, la myosite, l'hépatite auto-immune, le lupus érythémateux disséminé, la polyarthrite rhumatoïde, la maladie intestinale inflammatoire, le syndrome des anticorps antiphospholipides, la granulomatose de Wegener, le syndrome de Sjögren, le syndrome de Guillain-Barré , ou la sclérose en plaques (voir annexe 9) pour une liste plus complète des maladies auto-immunes et des déficits immunitaires), avec les exceptions suivantes :

  • Les patients ayant des antécédents d'hypothyroïdie auto-immune qui sont sous hormone de remplacement de la thyroïde sont éligibles pour l'étude.
  • Les patients atteints de diabète sucré de type 1 contrôlé qui suivent un régime d'insuline sont éligibles pour l'étude.
  • Les patients atteints d'eczéma, de psoriasis, de lichen simplex chronique ou de vitiligo avec des manifestations dermatologiques uniquement (par exemple, les patients atteints de rhumatisme psoriasique sont exclus) sont éligibles pour l'étude à condition que toutes les conditions suivantes soient remplies :
• L'éruption cutanée doit couvrir < 10 % de la surface corporelle
• La maladie est bien contrôlée au départ et ne nécessite que des corticostéroïdes topiques de faible puissance
• Aucune apparition d'exacerbations aiguës de l'affection sous-jacente nécessitant du psoralène plus un rayonnement ultraviolet A, du méthotrexate, des rétinoïdes, des agents biologiques, des inhibiteurs oraux de la calcineurine ou des corticostéroïdes oraux ou puissants au cours des 12 derniers mois
• Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique, organisation de pneumonie (par exemple, bronchiolite oblitérante), pneumopathie d'origine médicamenteuse ou pneumopathie idiopathique, ou preuve de pneumonie active lors du dépistage par tomodensitométrie (TDM) thoracique (antécédents de pneumopathie radique dans le champ de rayonnement (fibrose) est autorisé).
• Tuberculose active
• Maladie cardiovasculaire importante (telle qu'une maladie cardiaque de classe II de la New York Heart Association ou plus grave, un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral) dans les 3 mois précédant le début du traitement à l'étude, une arythmie instable ou une angine instable
• Intervention chirurgicale majeure, autre que pour le diagnostic, dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude, ou anticipation de la nécessité d'une intervention chirurgicale majeure pendant l'étude
• Antécédents de tumeur maligne autre que le cancer de l'ovaire dans les 5 ans précédant le dépistage, à l'exception des tumeurs malignes avec un risque négligeable de métastases ou de décès (par exemple, taux de SG sur 5 ans > 90 %), comme un carcinome in situ du col de l'utérus correctement traité , carcinome cutané non mélanique, cancer localisé de la prostate, carcinome canalaire in situ ou cancer de l'utérus de stade I
• Infection grave dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude, y compris, mais sans s'y limiter, l'hospitalisation pour des complications d'infection, de bactériémie ou de pneumonie grave

• Traitement avec des antibiotiques thérapeutiques oraux ou IV dans les 2 semaines précédant le début du traitement à l'étude

  • Les patients recevant des antibiotiques prophylactiques (par exemple, pour prévenir une infection des voies urinaires ou une exacerbation d'une maladie pulmonaire obstructive chronique) sont éligibles pour l'étude.
• Antécédents de greffe allogénique de cellules souches ou d'organes solides
• Toute autre maladie, dysfonctionnement métabolique, résultat d'examen physique ou résultat de laboratoire clinique qui contre-indique l'utilisation d'un médicament expérimental, peut affecter l'interprétation des résultats ou peut exposer le patient à un risque élevé de complications du traitement
• Traitement avec un vaccin vivant atténué dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude, ou anticipation de la nécessité d'un tel vaccin pendant le traitement par l'atezolizumab ou dans les 5 mois suivant la dernière dose d'atezolizumab
• Traitement actuel avec thérapie antivirale pour le VHB
• Traitement avec un traitement expérimental dans les 28 jours précédant le début du traitement à l'étude
• Traitement avec des agents immunostimulateurs systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, l'interféron et l'interleukine 2 [IL-2]) dans les 4 semaines ou 5 demi-vies du médicament (selon la plus longue) avant le début du traitement à l'étude

• Traitement avec des médicaments immunosuppresseurs systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, les corticostéroïdes, le cyclophosphamide, l'azathioprine, le méthotrexate, la thalidomide et les agents anti-TNF-α) dans les 2 semaines précédant le début du traitement à l'étude, ou anticipation du besoin de médicaments immunosuppresseurs systémiques pendant traitement de l'étude, avec les exceptions suivantes :

  • Les patients qui ont reçu un médicament immunosuppresseur systémique aigu à faible dose ou une dose pulsée unique de médicament immunosuppresseur systémique (par exemple, 48 heures de corticostéroïdes pour une allergie au produit de contraste) sont éligibles pour l'étude après obtention de la confirmation de l'investigateur principal.
  • Les patients qui ont reçu des minéralocorticoïdes (p.
• Antécédents de réactions anaphylactiques allergiques sévères aux anticorps chimériques ou humanisés ou aux protéines de fusion
• Hypersensibilité connue aux produits à base de cellules ovariennes de hamster chinois ou à tout composant de la formulation d'atezolizumab
• Allergie ou hypersensibilité connue à l'un des composants de la formulation du vismodegib
• Accord de ne pas donner de sang ou de produits sanguins pendant l'étude et pendant 24 mois après l'arrêt du vismodegib.

• Grossesse ou allaitement, ou intention de devenir enceinte pendant le traitement à l'étude ou dans les 5 mois suivant la dernière dose d'atezolizumab et pendant 24 mois après la dernière dose de vismodegib.

  • Les femmes en âge de procréer doivent avoir un résultat de test de grossesse sérique négatif dans les 14 jours précédant le début du traitement à l'étude.