Vismodegib kombinerat med atezolizumab i platinaresistent äggstockscancer, äggledare och primär bukcancer

Inklusionskriterier:

• Undertecknat formulär för informerat samtycke
• Ålder ≥ 18 år vid tidpunkten för undertecknandet av formuläret för informerat samtycke
• Förmåga att följa studieprotokollet, enligt utredarens bedömning
• Histologiskt eller cytologiskt bekräftad epitelial äggstockscancer, äggledare eller primär peritonealcancer
• Platinaresistent sjukdom, definierad av sjukdomsprogression under eller efter behandling med platinabaserad kemoterapi inom 6 månader efter avslutad behandling
• Mätbar eller icke-mätbar men evaluerbar sjukdom enligt RECIST v1.1 {Tidigare bestrålade lesioner kan endast betraktas som mätbar sjukdom om progressiv sjukdom otvetydigt har dokumenterats på den platsen sedan strålningen.}
• Tillgänglighet av ett representativt tumörprov för explorativ biomarkörforskning kommer att krävas för 12 patienter (se avsnitt 5.4.5 för information om tumörprover)
• ECOG-prestandastatus på 0-1
• Förväntad livslängd ≥ 3 månader

• Adekvat hematologisk funktion och ändorgansfunktion, definierad av följande laboratorietestresultat, erhållna inom 14 dagar före påbörjad studiebehandling: ANC ≥ 1,5 ⋅ 109/L (1500/μL) utan stöd för granulocytkolonistimulerande faktor; Antal lymfocyter ≥ 0,5 ⋅ 109/L (500/μL); Trombocytantal ≥ 100 ⋅ 109/L (100 000/μL) utan transfusion; Hemoglobin ≥ 80 g/L (8 g/dL) (Patienter kan transfunderas för att uppfylla detta kriterium.)

  • AST, ALT och alkaliskt fosfatas (ALP) ≤ 2,5 ⋅ övre normalgräns (ULN), med följande undantag:

    • Patienter med dokumenterade levermetastaser: ASAT och ALAT ≤ 5 ⋅ ULN
    • Patienter med dokumenterade lever- eller benmetastaser: ALP ≤ 5 ⋅ ULN

  • Serumbilirubin ≤ 1,5 ⋅ ULN med följande undantag:

    • Patienter med känd Gilberts sjukdom: serumbilirubin ≤ 3 ⋅ ULN
  • Serumkreatinin ≤ 1,5 ⋅ ULN
  • Serumalbumin ≥ 25 g/L (2,5 g/dL)
  • För patienter som inte får terapeutisk antikoagulering: INR eller aPTT ≤ 1,5 ⋅ ULN
  • För patienter som får terapeutisk antikoagulering: stabil antikoagulantregim
• Negativt HIV-test vid screening, med följande undantag: patienter med ett positivt HIV-test vid screening är berättigade om de är stabila på antiretroviral terapi, har ett CD4-tal > 200 och har en odetekterbar virusmängd.
• Negativt hepatit B ytantigen (HBsAg) test vid screening

• För kvinnor i fertil ålder: överenskommelse om att förbli abstinenta (avstå från heterosexuellt samlag) eller använda preventivmetoder enligt definitionen nedan:

  • Kvinnor måste förbli abstinenta eller använda preventivmetoder med en misslyckandefrekvens på < 1 % per år under behandlingsperioden och i 5 månader efter den sista dosen av atezolizumab och i 24 månader efter den sista dosen av vismodegib. Kvinnor måste avstå från att donera ägg under samma period.
  • En kvinna anses vara i fertil ålder om hon är postmenarkal, inte har nått ett postmenopausalt tillstånd (≥ 12 sammanhängande månader av amenorré utan någon annan identifierad orsak än klimakteriet) och inte har genomgått kirurgisk sterilisering (borttagande av äggstockar och/eller livmoder). ). Definitionen av barnafödande potential kan anpassas för anpassning till lokala riktlinjer eller krav.
  • Exempel på preventivmetoder med en misslyckandefrekvens på < 1 % per år inkluderar bilateral tubal ligering, manlig sterilisering, hormonella preventivmedel som hämmar ägglossning, hormonfrisättande intrauterina enheter och intrauterina kopparanordningar.
  • Tillförlitligheten av sexuell avhållsamhet bör utvärderas i relation till varaktigheten av den kliniska prövningen och patientens föredragna och vanliga livsstil. Periodisk abstinens (t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska eller postovulationsmetoder) och abstinens är inte adekvata preventivmedel.

Exklusions kriterier:

• Oförmåga eller ovilja att svälja kapslar
• Oförmåga eller ovilja att följa studieprocedurer
• Historik av leptomeningeal sjukdom

• Okontrollerad pleurautgjutning, perikardiell utgjutning eller ascites som kräver återkommande dräneringsprocedurer (en gång i månaden eller oftare)

  o Patienter med innestående katetrar (t.ex. PleurX→) är tillåtna.

• Okontrollerad eller symptomatisk hyperkalcemi (joniserat kalcium > 1,5 mmol/L, kalcium > 12 mg/dL eller korrigerat serumkalcium > ULN)

• Aktiv eller historia av autoimmun sjukdom eller immunbrist, inklusive, men inte begränsat till, myasthenia gravis, myosit, autoimmun hepatit, systemisk lupus erythematosus, reumatoid artrit, inflammatorisk tarmsjukdom, antifosfolipidantikroppssyndrom, Wegener granulomatosis, Guillagrens syndrom, Guillagrens syndrom , eller multipel skleros (se bilaga 9) för en mer omfattande lista över autoimmuna sjukdomar och immunbrister), med följande undantag:

  • Patienter med autoimmunrelaterad hypotyreos i anamnesen som tar sköldkörtelersättningshormon är berättigade till studien.
  • Patienter med kontrollerad typ 1-diabetes mellitus som har en insulinkur är berättigade till studien.
  • Patienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med endast dermatologiska manifestationer (t.ex. patienter med psoriasisartrit är uteslutna) är berättigade till studien förutsatt att alla följande villkor är uppfyllda:
• Utslagen måste täcka < 10 % av kroppsytan
• Sjukdomen är väl kontrollerad vid baslinjen och kräver endast lågpotenta topikala kortikosteroider
• Ingen förekomst av akuta exacerbationer av det underliggande tillståndet som kräver psoralen plus ultraviolett A-strålning, metotrexat, retinoider, biologiska medel, orala kalcineurinhämmare eller högpotenta eller orala kortikosteroider under de senaste 12 månaderna
• Historik av idiopatisk lungfibros, organiserande lunginflammation (t.ex. bronchiolit obliterans), läkemedelsinducerad pneumonit eller idiopatisk pneumonit, eller tecken på aktiv pneumonit vid screening av datortomografi (CT) scan (Historia för strålningsfältet pneumonit i fibros). är tillåtet).
• Aktiv tuberkulos
• Betydande hjärt-kärlsjukdom (som New York Heart Association klass II eller högre hjärtsjukdom, hjärtinfarkt eller cerebrovaskulär olycka) inom 3 månader innan studiebehandlingen påbörjas, instabil arytmi eller instabil angina
• Större kirurgiska ingrepp, annat än för diagnos, inom 4 veckor innan studiebehandlingen påbörjas, eller förväntan om behov av ett större kirurgiskt ingrepp under studien
• Andra maligniteter än äggstockscancer i anamnes inom 5 år före screening, med undantag för maligniteter med en försumbar risk för metastasering eller död (t.ex. 5-års OS-frekvens > 90%), såsom adekvat behandlat karcinom in situ i livmoderhalsen , icke-melanom hudkarcinom, lokaliserad prostatacancer, ductal carcinoma in situ eller stadium I livmodercancer
• Allvarlig infektion inom 4 veckor före påbörjad studiebehandling, inklusive, men inte begränsat till, sjukhusvistelse för infektionskomplikationer, bakteriemi eller svår lunginflammation

• Behandling med terapeutiska orala eller IV-antibiotika inom 2 veckor innan studiebehandlingen påbörjas

  • Patienter som får profylaktisk antibiotika (t.ex. för att förhindra en urinvägsinfektion eller kronisk obstruktiv lungsjukdomsexacerbation) är berättigade till studien.
• Tidigare allogen stamcells- eller fasta organtransplantation
• Alla andra sjukdomar, metabolisk dysfunktion, fynd av fysisk undersökning eller kliniska laboratoriefynd som kontraindikerar användningen av ett prövningsläkemedel, kan påverka tolkningen av resultaten eller kan göra att patienten löper hög risk för behandlingskomplikationer
• Behandling med ett levande, försvagat vaccin inom 4 veckor före påbörjad studiebehandling, eller förväntan om behov av ett sådant vaccin under behandling med atezolizumab eller inom 5 månader efter den sista dosen av atezolizumab
• Nuvarande behandling med antiviral terapi för HBV
• Behandling med undersökningsterapi inom 28 dagar innan studiebehandlingen påbörjas
• Behandling med systemiska immunstimulerande medel (inklusive, men inte begränsat till, interferon och interleukin 2 [IL-2]) inom 4 veckor eller 5 halveringstider av läkemedlet (beroende på vilket som är längre) innan studiebehandlingen påbörjas

• Behandling med systemiskt immunsuppressiv läkemedel (inklusive, men inte begränsat till, kortikosteroider, cyklofosfamid, azatioprin, metotrexat, talidomid och anti-TNF-α-medel) inom 2 veckor före påbörjad studiebehandling, eller förväntan om behov av systemisk immunsuppressiv medicinering studiebehandling, med följande undantag:

  • Patienter som fått akut, systemisk immunsuppressiv medicin i låg dos eller en engångspulsdos av systemisk immunsuppressiv medicin (t.ex. 48 timmars kortikosteroider för en kontrastallergi) är berättigade till studien efter att huvudutredaren har erhållit bekräftelse.
  • Patienter som fått mineralokortikoider (t.ex. fludrokortison), kortikosteroider för kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL) eller astma, eller lågdoskortikosteroider för ortostatisk hypotoni eller binjurebarksvikt är berättigade till studien.
• Anamnes med allvarliga allergiska anafylaktiska reaktioner på chimära eller humaniserade antikroppar eller fusionsproteiner
• Känd överkänslighet mot äggstocksprodukter från kinesisk hamster eller mot någon komponent i atezolizumabformuleringen
• Känd allergi eller överkänslighet mot någon komponent i vismodegibformuleringen
• Överenskommelse om att inte donera blod eller blodprodukter under studien och under 24 månader efter avslutad behandling med vismodegib.

• Graviditet eller amning, eller avsikt att bli gravid under studiebehandlingen eller inom 5 månader efter den sista dosen av atezolizumab och i 24 månader efter den sista dosen av vismodegib.

  • Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstestresultat inom 14 dagar innan studiebehandlingen påbörjas.