Vismodegib gecombineerd met atezolizumab bij platina-resistente ovarium-, eileider- en primaire peritoneale kanker

Inclusiecriteria:

• Ondertekend formulier voor geïnformeerde toestemming
• Leeftijd ≥ 18 jaar op het moment van ondertekening van het formulier voor geïnformeerde toestemming
• Vaardigheid om te voldoen aan het onderzoeksprotocol, naar het oordeel van de onderzoeker
• Histologisch of cytologisch bevestigde epitheliale ovarium-, eileider- of primaire peritoneale kanker
• Platina-resistente ziekte, gedefinieerd door ziekteprogressie tijdens of na behandeling met op platina gebaseerde chemotherapie binnen 6 maanden na voltooiing van de therapie
• Meetbare of niet-meetbare maar evalueerbare ziekte volgens RECIST v1.1 {Eerder bestraalde laesies kunnen alleen als meetbare ziekte worden beschouwd als progressieve ziekte ondubbelzinnig is gedocumenteerd op die plaats sinds de bestraling.}
• Beschikbaarheid van een representatief tumorspecimen voor verkennend biomarkeronderzoek is vereist voor 12 patiënten (zie paragraaf 5.4.5 voor informatie over tumorspecimens)
• ECOG-prestatiestatus van 0-1
• Levensverwachting ≥ 3 maanden

• Adequate hematologische en eindorgaanfunctie, gedefinieerd door de volgende laboratoriumtestresultaten, verkregen binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling: ANC ≥ 1,5 ⋅ 109/L (1500/μL) zonder ondersteuning van granulocyt-koloniestimulerende factor; Aantal lymfocyten ≥ 0,5 ⋅ 109/L (500/μL); Aantal bloedplaatjes ≥ 100 ⋅ 109/L (100.000/μL) zonder transfusie; Hemoglobine ≥ 80 g/l (8 g/dl) (Patiënten kunnen een transfusie krijgen om aan dit criterium te voldoen.)

  • AST, ALT en alkalische fosfatase (ALP) ≤ 2,5 ⋅ bovengrens van normaal (ULN), met de volgende uitzonderingen:

    • Patiënten met gedocumenteerde levermetastasen: ASAT en ALAT ≤ 5 ⋅ ULN
    • Patiënten met gedocumenteerde lever- of botmetastasen: ALP ≤ 5 ⋅ ULN

  • Serumbilirubine ≤ 1,5 ⋅ ULN met de volgende uitzondering:

    • Patiënten met bekende ziekte van Gilbert: serumbilirubine ≤ 3 ⋅ ULN
  • Serumcreatinine ≤ 1,5 ⋅ ULN
  • Serumalbumine ≥ 25 g/L (2,5 g/dL)
  • Voor patiënten die geen therapeutische antistolling krijgen: INR of aPTT ≤ 1,5 ⋅ ULN
  • Voor patiënten die therapeutische antistolling krijgen: stabiel antistollingsregime
• Negatieve hiv-test bij screening, met de volgende uitzondering: patiënten met een positieve hiv-test bij screening komen in aanmerking als ze stabiel zijn op antiretrovirale therapie, een CD4-telling > 200 hebben en een ondetecteerbare viral load hebben.
• Negatieve hepatitis B-oppervlakteantigeentest (HBsAg) bij screening

• Voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd: afspraak om onthouding te blijven (afzien van heteroseksuele gemeenschap) of anticonceptiemethoden te gebruiken zoals hieronder gedefinieerd:

  • Vrouwen moeten abstinent blijven of anticonceptie gebruiken met een faalpercentage van < 1% per jaar tijdens de behandelingsperiode en gedurende 5 maanden na de laatste dosis atezolizumab en gedurende 24 maanden na de laatste dosis vismodegib. Vrouwen moeten gedurende dezelfde periode afzien van het doneren van eicellen.
  • Een vrouw wordt geacht zwanger te kunnen worden als ze postmenarchaal is, geen postmenopauzale toestand heeft bereikt (≥ 12 ononderbroken maanden amenorroe zonder andere oorzaak dan de menopauze) en geen chirurgische sterilisatie heeft ondergaan (verwijdering van eierstokken en/of baarmoeder). ). De definitie van vruchtbaar potentieel kan worden aangepast voor afstemming met lokale richtlijnen of vereisten.
  • Voorbeelden van anticonceptiemethoden met een faalpercentage van < 1% per jaar zijn onder meer bilaterale afbinding van de eileiders, mannelijke sterilisatie, hormonale anticonceptiva die de ovulatie remmen, hormoonafgevende spiraaltjes en koperspiraaltjes.
  • De betrouwbaarheid van seksuele onthouding moet worden beoordeeld in relatie tot de duur van de klinische proef en de gewenste en gebruikelijke levensstijl van de patiënt. Periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische of post-ovulatiemethoden) en onthouding zijn geen geschikte anticonceptiemethoden.

Uitsluitingscriteria:

• Onvermogen of onwil om capsules door te slikken
• Onvermogen of onwil om studieprocedures na te leven
• Geschiedenis van leptomeningeale ziekte

• Ongecontroleerde pleurale effusie, pericardiale effusie of ascites die terugkerende drainageprocedures vereisen (eenmaal per maand of vaker)

  o Patiënten met verblijfskatheters (bijv. PleurX→) zijn toegestaan.

• Ongecontroleerde of symptomatische hypercalciëmie (geïoniseerd calcium > 1,5 mmol/L, calcium > 12 mg/dL of gecorrigeerd serumcalcium > ULN)

• Actieve of voorgeschiedenis van auto-immuunziekte of immuundeficiëntie, waaronder, maar niet beperkt tot, myasthenia gravis, myositis, auto-immuunhepatitis, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekte, antifosfolipiden-antilichaamsyndroom, Wegener-granulomatose, syndroom van Sjögren, syndroom van Guillain-Barré of multiple sclerose (zie bijlage 9) voor een uitgebreidere lijst van auto-immuunziekten en immuundeficiënties), met de volgende uitzonderingen:

  • Patiënten met een voorgeschiedenis van auto-immuungerelateerde hypothyreoïdie die schildkliervervangend hormoon gebruiken, komen in aanmerking voor de studie.
  • Patiënten met gecontroleerde diabetes mellitus type 1 die een insulineregime volgen, komen in aanmerking voor de studie.
  • Patiënten met eczeem, psoriasis, lichen simplex chronicus of vitiligo met alleen dermatologische manifestaties (bijv. patiënten met artritis psoriatica zijn uitgesloten) komen in aanmerking voor het onderzoek, mits aan alle volgende voorwaarden wordt voldaan:
• Uitslag moet < 10% van het lichaamsoppervlak bedekken
• De ziekte is bij baseline goed onder controle en vereist alleen lokale corticosteroïden met een lage potentie
• Geen optreden van acute exacerbaties van de onderliggende aandoening waarvoor psoraleen plus ultraviolet A-straling, methotrexaat, retinoïden, biologische middelen, orale calcineurineremmers of krachtige of orale corticosteroïden nodig zijn in de afgelopen 12 maanden
• Geschiedenis van idiopathische longfibrose, organiserende pneumonie (bijv. Bronchiolitis obliterans), door geneesmiddelen veroorzaakte pneumonitis of idiopathische pneumonitis, of bewijs van actieve pneumonitis bij screening van computertomografie (CT) -scan van de borst (geschiedenis van stralingspneumonitis in het stralingsveld (fibrose) is toegestaan).
• Actieve tuberculose
• Significante cardiovasculaire ziekte (zoals hartziekte van de New York Heart Association klasse II of hoger, myocardinfarct of cerebrovasculair accident) binnen 3 maanden voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, onstabiele aritmie of onstabiele angina pectoris
• Grote chirurgische ingreep, anders dan voor diagnose, binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, of anticipatie op de noodzaak van een grote chirurgische ingreep tijdens de studie
• Geschiedenis van andere maligniteiten dan eierstokkanker binnen 5 jaar voorafgaand aan screening, met uitzondering van maligniteiten met een verwaarloosbaar risico op metastase of overlijden (bijv. 5-jaars OS-percentage > 90%), zoals adequaat behandeld carcinoma in situ van de cervix , niet-melanoom huidcarcinoom, gelokaliseerde prostaatkanker, ductaal carcinoom in situ of stadium I baarmoederkanker
• Ernstige infectie binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, inclusief maar niet beperkt tot ziekenhuisopname voor complicaties van infectie, bacteriëmie of ernstige longontsteking

• Behandeling met therapeutische orale of intraveneuze antibiotica binnen 2 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling

  • Patiënten die profylactische antibiotica krijgen (bijvoorbeeld om een ​​urineweginfectie of exacerbatie van chronische obstructieve longziekte te voorkomen) komen in aanmerking voor de studie.
• Eerdere allogene stamcel- of solide orgaantransplantatie
• Elke andere ziekte, metabole stoornis, lichamelijk onderzoek of klinische laboratoriumbevinding die het gebruik van een onderzoeksgeneesmiddel contra-indiceert, de interpretatie van de resultaten kan beïnvloeden of de patiënt een hoog risico op behandelingscomplicaties kan geven
• Behandeling met een levend, verzwakt vaccin binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, of anticipatie op de noodzaak van een dergelijk vaccin tijdens de behandeling met atezolizumab of binnen 5 maanden na de laatste dosis atezolizumab
• Huidige behandeling met antivirale therapie voor HBV
• Behandeling met onderzoekstherapie binnen 28 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling
• Behandeling met systemische immunostimulerende middelen (inclusief, maar niet beperkt tot, interferon en interleukine 2 [IL-2]) binnen 4 weken of 5 halfwaardetijden van het geneesmiddel (welke van de twee het langst is) voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling

• Behandeling met systemische immunosuppressieve medicatie (inclusief, maar niet beperkt tot, corticosteroïden, cyclofosfamide, azathioprine, methotrexaat, thalidomide en anti-TNF-α-middelen) binnen 2 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, of anticipatie op de noodzaak van systemische immunosuppressieve medicatie tijdens studiebehandeling, met de volgende uitzonderingen:

  • Patiënten die acute, laaggedoseerde systemische immunosuppressieve medicatie of een eenmalige pulsdosis systemische immunosuppressieve medicatie kregen (bijv. 48 uur corticosteroïden voor een contrastallergie) komen in aanmerking voor het onderzoek nadat bevestiging door de hoofdonderzoeker is verkregen.
  • Patiënten die mineralocorticoïden (bijv. fludrocortison), corticosteroïden voor chronische obstructieve longziekte (COPD) of astma, of laaggedoseerde corticosteroïden voor orthostatische hypotensie of bijnierinsufficiëntie kregen, komen in aanmerking voor de studie.
• Geschiedenis van ernstige allergische anafylactische reacties op chimere of gehumaniseerde antilichamen of fusie-eiwitten
• Bekende overgevoeligheid voor eierstokcelproducten van Chinese hamsters of voor een bestanddeel van de formulering van atezolizumab
• Bekende allergie of overgevoeligheid voor een van de bestanddelen van de vismodegib-formulering
• Overeenkomst om geen bloed of bloedproducten te doneren tijdens het onderzoek en gedurende 24 maanden na stopzetting van vismodegib.

• Zwangerschap of borstvoeding, of de intentie om zwanger te worden tijdens de studiebehandeling of binnen 5 maanden na de laatste dosis atezolizumab en gedurende 24 maanden na de laatste dosis vismodegib.

  • Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling een negatief serumzwangerschapstestresultaat hebben.