Wismodegib w skojarzeniu z atezolizumabem w platynoopornym raku jajnika, jajowodu i pierwotnym raku otrzewnej

Kryteria przyjęcia:

• Podpisany formularz świadomej zgody
• Wiek ≥ 18 lat w chwili podpisania formularza świadomej zgody
• Zdolność do przestrzegania protokołu badania, w ocenie badacza
• Histologicznie lub cytologicznie potwierdzony nabłonkowy rak jajnika, jajowodu lub pierwotny rak otrzewnej
• Choroba oporna na platynę, zdefiniowana jako progresja choroby w trakcie lub po leczeniu chemioterapią opartą na platynie w ciągu 6 miesięcy od zakończenia terapii
• Choroba mierzalna lub niemierzalna, ale możliwa do oceny zgodnie z RECIST v1.1 {Wcześniej napromieniowane zmiany chorobowe można uznać za mierzalną chorobę tylko wtedy, gdy postęp choroby został jednoznacznie udokumentowany w tym miejscu od czasu napromieniowania.}
• Dostępność reprezentatywnej próbki guza do rozpoznawczych badań biomarkerów będzie wymagana w przypadku 12 pacjentów (patrz rozdział 5.4.5, aby uzyskać informacje na temat próbek guza)
• Stan wydajności ECOG 0-1
• Oczekiwana długość życia ≥ 3 miesiące

• Odpowiednie funkcje hematologiczne i narządów końcowych, określone na podstawie następujących wyników badań laboratoryjnych, uzyskanych w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania: ANC ≥ 1,5 ⋅ 109/l (1500/μl) bez wsparcia czynnikiem stymulującym tworzenie kolonii granulocytów; Liczba limfocytów ≥ 0,5 ⋅ 109/l (500/μl); Liczba płytek krwi ≥ 100 ⋅ 109/L (100 000/μL) bez transfuzji; Hemoglobina ≥ 80 g/l (8 g/dl) (Pacjenci mogą być przetoczeni, aby spełnić to kryterium).

  • AspAT, ALT i fosfataza alkaliczna (ALP) ≤ 2,5 ⋅ górna granica normy (GGN), z następującymi wyjątkami:

    • Pacjenci z udokumentowanymi przerzutami do wątroby: AspAT i AlAT ≤ 5 ⋅ GGN
    • Pacjenci z udokumentowanymi przerzutami do wątroby lub kości: ALP ≤ 5 ⋅ GGN

  • Stężenie bilirubiny w surowicy ≤ 1,5 ⋅ GGN z następującym wyjątkiem:

    • Pacjenci z rozpoznaną chorobą Gilberta: stężenie bilirubiny w surowicy ≤ 3 ⋅ GGN
  • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 ⋅ GGN
  • Albumina surowicy ≥ 25 g/l (2,5 g/dl)
  • Dla pacjentów nieotrzymujących terapeutycznych leków przeciwkrzepliwych: INR lub aPTT ≤ 1,5 ⋅ GGN
  • Dla pacjentów otrzymujących terapeutyczne leki przeciwzakrzepowe: stabilny schemat leczenia przeciwzakrzepowego
• Ujemny wynik testu na obecność wirusa HIV podczas badania przesiewowego, z następującym wyjątkiem: pacjenci z dodatnim wynikiem testu na obecność wirusa HIV podczas badania przesiewowego kwalifikują się, jeśli są stabilni podczas leczenia przeciwretrowirusowego, mają liczbę CD4 > 200 i niewykrywalne miano wirusa.
• Ujemny wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) podczas badania przesiewowego

• Dla kobiet w wieku rozrodczym: zgoda na zachowanie abstynencji (powstrzymanie się od stosunków heteroseksualnych) lub stosowanie metod antykoncepcji określonych poniżej:

  • Kobiety muszą zachować abstynencję lub stosować metody antykoncepcji, których odsetek niepowodzeń wynosi < 1% rocznie w okresie leczenia oraz przez 5 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki atezolizumabu i przez 24 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki wismodegibu. Kobiety muszą powstrzymać się od oddawania komórek jajowych w tym samym okresie.
  • Kobieta jest uważana za zdolną do zajścia w ciążę, jeśli nie osiągnęła stanu po menopauzie (≥ 12 kolejnych miesięcy braku miesiączki bez zidentyfikowanej przyczyny innej niż menopauza) i nie została poddana chirurgicznej sterylizacji (usunięcie jajników i/lub macicy ). Definicja potencjału rozrodczego może zostać dostosowana do lokalnych wytycznych lub wymagań.
  • Przykłady metod antykoncepcyjnych, których odsetek niepowodzeń wynosi < 1% rocznie, obejmują obustronne podwiązanie jajowodów, sterylizację męską, hormonalne środki antykoncepcyjne hamujące owulację, wkładki wewnątrzmaciczne uwalniające hormony i miedziane wkładki wewnątrzmaciczne.
  • Wiarygodność abstynencji seksualnej należy oceniać w odniesieniu do czasu trwania badania klinicznego oraz preferowanego i zwyczajowego stylu życia pacjentki. Okresowa abstynencja (np. metody kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne lub poowulacyjne) oraz odstawienie nie są odpowiednimi metodami antykoncepcji.

Kryteria wyłączenia:

• Niezdolność lub niechęć do połykania kapsułek
• Niezdolność lub niechęć do przestrzegania procedur badawczych
• Historia choroby opon mózgowo-rdzeniowych

• Niekontrolowany wysięk opłucnowy, wysięk osierdziowy lub wodobrzusze wymagające powtarzanych procedur drenażu (raz w miesiącu lub częściej)

  o Pacjenci z cewnikami założonymi na stałe (np. PleurX→) są dopuszczeni.

• Niekontrolowana lub objawowa hiperkalcemia (stężenie wapnia zjonizowanego > 1,5 mmol/l, stężenie wapnia > 12 mg/dl lub skorygowane stężenie wapnia w surowicy > GGN)

• Czynna lub w przeszłości choroba autoimmunologiczna lub niedobór odporności, w tym między innymi myasthenia gravis, zapalenie mięśni, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, nieswoiste zapalenie jelit, zespół przeciwciał antyfosfolipidowych, ziarniniakowatość Wegenera, zespół Sjögrena, zespół Guillain-Barré lub stwardnienie rozsiane (patrz Załącznik 9), aby uzyskać bardziej wyczerpującą listę chorób autoimmunologicznych i niedoborów odporności), z następującymi wyjątkami:

  • Do badania kwalifikują się pacjenci z niedoczynnością tarczycy o podłożu autoimmunologicznym w wywiadzie, którzy przyjmują hormon zastępczy tarczycy.
  • Do badania kwalifikują się pacjenci z kontrolowaną cukrzycą typu 1, którzy stosują insulinę.
  • Pacjenci z egzemą, łuszczycą, liszajem pospolitym przewlekłym lub bielactwem tylko z objawami dermatologicznymi (np. pacjenci z łuszczycowym zapaleniem stawów są wykluczeni) kwalifikują się do badania pod warunkiem spełnienia wszystkich poniższych warunków:
• Wysypka musi pokrywać < 10% powierzchni ciała
• Choroba jest dobrze kontrolowana na początku badania i wymaga jedynie miejscowych kortykosteroidów o małej sile działania
• Brak ostrych zaostrzeń choroby podstawowej wymagającej psoralenu i promieniowania ultrafioletowego A, metotreksatu, retinoidów, leków biologicznych, doustnych inhibitorów kalcyneuryny lub silnych lub doustnych kortykosteroidów w ciągu ostatnich 12 miesięcy
• Historia idiopatycznego zwłóknienia płuc, organizującego się zapalenia płuc (np. zarostowe zapalenie oskrzelików), polekowego zapalenia płuc lub idiopatycznego zapalenia płuc lub dowód aktywnego zapalenia płuc w przesiewowym tomografii komputerowej (CT) klatki piersiowej (Historia popromiennego zapalenia płuc w polu promieniowania (zwłóknienie) jest dozwolone).
• Aktywna gruźlica
• Poważna choroba sercowo-naczyniowa (taka jak choroba serca klasy II lub wyższej według New York Heart Association, zawał mięśnia sercowego lub incydent naczyniowo-mózgowy) w ciągu 3 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania, niestabilna arytmia lub niestabilna dławica piersiowa
• Poważny zabieg chirurgiczny, inny niż w celu postawienia diagnozy, w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania lub przewidywanie konieczności przeprowadzenia poważnego zabiegu chirurgicznego w trakcie badania
• Historia nowotworu innego niż rak jajnika w ciągu 5 lat przed skriningiem, z wyjątkiem nowotworów o znikomym ryzyku przerzutów lub zgonu (np. 5-letni wskaźnik OS > 90%), takich jak odpowiednio leczony rak in situ szyjki macicy , nieczerniakowy rak skóry, zlokalizowany rak prostaty, rak przewodowy in situ lub rak macicy w stadium I
• Ciężkie zakażenie w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania, w tym między innymi hospitalizacja z powodu powikłań zakażenia, bakteriemii lub ciężkiego zapalenia płuc

• Leczenie terapeutycznymi antybiotykami doustnymi lub dożylnymi w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania

  • Do badania kwalifikują się pacjenci otrzymujący profilaktycznie antybiotyki (np. w celu zapobiegania zakażeniom dróg moczowych lub zaostrzeniom przewlekłej obturacyjnej choroby płuc).
• Wcześniejszy allogeniczny przeszczep komórek macierzystych lub narządu miąższowego
• Każda inna choroba, dysfunkcja metaboliczna, wynik badania fizykalnego lub laboratoryjnego, które przeciwwskazają do stosowania badanego leku, mogą wpływać na interpretację wyników lub mogą narazić pacjenta na wysokie ryzyko powikłań leczenia
• Leczenie żywą, atenuowaną szczepionką w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem badanego leczenia lub przewidywanie potrzeby takiej szczepionki podczas leczenia atezolizumabem lub w ciągu 5 miesięcy po ostatniej dawce atezolizumabu
• Aktualne leczenie z terapią przeciwwirusową HBV
• Leczenie terapią eksperymentalną w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
• Leczenie ogólnoustrojowymi środkami immunostymulującymi (w tym między innymi interferonem i interleukiną 2 [IL-2]) w ciągu 4 tygodni lub 5 okresów półtrwania leku (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania

• Leczenie ogólnoustrojowymi lekami immunosupresyjnymi (w tym między innymi kortykosteroidami, cyklofosfamidem, azatiopryną, metotreksatem, talidomidem i lekami anty-TNF-α) w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem badanego leczenia lub przewidywanie potrzeby ogólnoustrojowego leczenia immunosupresyjnego podczas badane leczenie, z następującymi wyjątkami:

  • Pacjenci, którzy otrzymali krótkoterminowe, ogólnoustrojowe leki immunosupresyjne w małej dawce lub jednorazową, impulsową dawkę ogólnoustrojowego leku immunosupresyjnego (np. 48-godzinne kortykosteroidy w przypadku alergii na środek kontrastowy) kwalifikują się do badania po uzyskaniu potwierdzenia od głównego badacza.
  • Do badania kwalifikują się pacjenci, którzy otrzymywali mineralokortykoidy (np. fludrokortyzon), kortykosteroidy z powodu przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP) lub astmy lub kortykosteroidy w małych dawkach z powodu niedociśnienia ortostatycznego lub niewydolności nadnerczy.
• Historia ciężkich alergicznych reakcji anafilaktycznych na chimeryczne lub humanizowane przeciwciała lub białka fuzyjne
• Znana nadwrażliwość na produkty z komórek jajnika chomika chińskiego lub na którykolwiek składnik preparatu atezolizumabu
• Znana alergia lub nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu wismodegibu
• Zgoda na nieoddawanie krwi lub produktów krwiopochodnych w trakcie badania i przez 24 miesiące po odstawieniu wismodegibu.

• Ciąża lub karmienie piersią lub zamiar zajścia w ciążę w trakcie leczenia badanym lekiem lub w ciągu 5 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki atezolizumabu i przez 24 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki wismodegibu.

  • Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.