Belantamab Mafodotin 和 Nirogacestat 在对治疗无反应或治疗后恢复的多发性骨髓瘤患者中的研究

纳入标准：

• 复发或难治性多发性骨髓瘤患者接受过 3 种或以上的既往治疗。 复发/难治性多发性骨髓瘤由国际骨髓瘤工作组 (IMWG) 更新的标准定义。

• 患者需要患有由以下一项或多项定义的可测量疾病：

  1. 血清骨髓瘤 (M)-蛋白大于或等于 0.5 g/dL (5 g/L)。
  2. 尿液 M 蛋白 ≥ 200 mg/24 h。
  3. 涉及游离轻链水平≥10 mg/dL（≥100 mg/L）和血清 FLC 比值异常（1.65）。 经影像学或活检证实可测量的浆细胞瘤（≥1个单直径≥2cm的病灶）

  e. 骨髓活检显示 CD138 免疫组织化学证实≥30% 的克隆浆细胞浸润。

• 接受过自体干细胞移植或被认为不适合移植。
• 之前接受过 CAR T 细胞治疗的患者符合条件。 除了 belantamab mafodotin 之外，之前接受过 BCMA 定向治疗的患者符合条件。 接受过同种异体干细胞移植 >100 天的患者符合条件。
• 年龄≥18 岁的女性或男性患者。
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 (PS) 0-2。 如果 PS 仅由骨痛引起，则允许 PS-3。

• 满足基于安全评估的适当器官系统功能标准

  °血液学

• 中性粒细胞绝对计数 (ANC)a ≥1.0 × 10^9/L
• 血红蛋白 a ≥8.0 g/dL

• 血小板a≥50×10^9/L

  °肝

• 总胆红素≤1.5×ULN； （分离胆红素 >1.5 × ULN 是可以接受的，如果胆红素被分馏并且直接胆红素是
• ALT ≤ 2.5 × ULN °肾
• eGFRb ≥30 mL/min/1.73 m^2

• 点尿（点尿的白蛋白/肌酐比值）≤ 500 mg/g (56 mg/mmol) 或 尿液试纸 阴性/痕量（如果 ³1+ 仅在确认后符合条件

  °心脏

• ECHO 检测的左心室射血分数 (LVEF) ≥ 40% 注：筛选期间获得的实验室结果应用于确定资格标准。 在实验室结果超出允许范围的情况下，调查员可能会重新测试参与者，随后的范围内筛选结果可能会用于确认资格。

  1. 过去 14 天没有生长因子支持，不包括促红细胞生成素。 允许输血
  2. 根据肾病改良饮食 (MDRD) 公式计算。
• 解决任何先前治疗的急性影响至基线严重程度或 CTCAE 等级 ≤ 1，但可归因于硼替佐米的周围神经病变除外。

• 女性参会者：未怀孕或未哺乳的女性参会者符合参会资格，且至少满足以下条件之一：

  ° 不是有生育能力的女性 (WOCBP)

• 非生育潜力定义如下（除医学原因外）：

  ° 45 岁并且没有月经 >1 年

• 已闭经的患者
• 子宫切除术后、双侧卵巢切除术后或输卵管结扎术后。 记录在案的子宫切除术或卵巢切除术必须通过实际手术的医疗记录或超声波确认。 输卵管结扎必须通过实际手术的医疗记录来确认。

要么

• 是 WOCBP 并同意使用高效的避孕方法（失败率为
• WOCBP 必须在 nirogacestat 治疗前 72 小时内进行阴性血清或尿液妊娠试验，并且必须同意使用高效避孕方法（即 含铜宫内节育器，确定使用口服、插入、注射或植入激素避孕方法，或男性/女性绝育等）
• WOCBP 必须同意在此期间不以繁殖为目的捐献卵子（卵子、卵母细胞）。 研究者应评估避孕方法与研究干预的首剂剂量相关的有效性。

调查员负责审查病史、月经史和最近的性活动，以降低纳入几乎未检测到怀孕的女性的风险。

• 男性参与者：如果男性参与者在干预期间和最后一剂研究治疗后的 6 个月内同意以下内容，则他们有资格参与，以允许清除任何改变的精子：男性患者在与以下人员发生性行为时必须使用避孕套一名有生育能力的女性 (WOCBP)，同时接受尼罗加司他治疗并在最后一次给药后至少持续 6 个月。 如果女性伴侣有生育潜力，还应使用其他形式的高效避孕措施
• 研究参与者签署并注明日期的知情同意书。
• 愿意并能够遵守预定的就诊、治疗计划、实验室检查和其他程序。

排除标准：

• 之前接受过 belantamab mafodotin 治疗
• 在 ≤14 天内进行全身抗骨髓瘤治疗（包括全身性类固醇），或在研究药物首次给药前 7 天内进行血浆置换。
• 在研究药物首次给药前 14 天或五个半衰期（以较长者为准）内使用研究药物。
• 在接受第一剂研究药物后 30 天内使用单克隆抗体进行过预先治疗。
• 进入研究前 2 周内接受放射治疗（在此期间，需要放射治疗的骨病变可能会接受有限的 [即，≤ 25% 的现场骨髓] 放射治疗）。
• 在研究入组前 100 天内有干细胞移植史（自体或同种异体）的患者。
• 患有 AL 淀粉样变性的患者将被排除在外。
• 参与者不得在开始研究治疗前 ≤ 4 周内进行过大手术。
• 活动性粘膜或内出血的证据。
• 存在活动性肾脏疾病（感染或需要透析）。 患有多发性骨髓瘤引起的孤立性蛋白尿的参与者符合资格，前提是他们满足给定的标准
• 当前活动性肝脏或胆道疾病（吉尔伯特综合征或无症状胆结石除外，或根据研究者的评估，其他稳定的慢性肝病）。
• 患有多发性骨髓瘤以外的侵袭性恶性肿瘤的参与者被排除在外，除非第二种恶性肿瘤被认为在医学上稳定至少 2 年。 除成功治疗的非转移性基底细胞癌、鳞状细胞皮肤癌或原位癌外，参与者不得接受除激素治疗以外的积极治疗。

• 心血管风险的证据包括以下任何一项：

  • 目前有临床意义的未治疗心律失常的证据，包括临床意义的心电图异常，包括二度（Mobitz II 型）或三度房室 (AV) 传导阻滞。
  • 筛选后 3 个月内有心肌梗塞、急性冠脉综合征（包括不稳定型心绞痛）、冠脉血管成形术或支架置入术或旁路移植术的病史
  • 纽约心脏协会功能分类系统定义的 III 级或 IV 级心力衰竭。
  • 不受控制的高血压
  • 在知情同意时使用已知会延长 QT/QTcF 间期的伴随药物，包括 Ia 类（例如奎尼丁、普鲁卡因胺、二索普胺）和 III 类（例如多非利特、伊布利特、索他洛尔）抗心律失常药。 允许使用可能会延长 QT/QTcF 间期的非抗心律失常药物，前提是参与者没有尖端扭转型室性心动过速 (TdP) 的其他风险因素。
• 对与 belantamamafodotin 或研究治疗的任何成分化学相关的药物的已知速发型或迟发型超敏反应或异质反应。
• 怀孕或哺乳期的女性。
• 需要治疗的活动性感染。

• 参与者已知患有人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染，除非参与者能够满足以下所有条件：

  1. 已建立至少 4 周的抗逆转录病毒疗法 (ART) 和 HIV 病毒载量
  2. CD4+ T 细胞 (CD4+) 计数≥350 个细胞/μL，并且
  3. 在过去 12 个月内没有定义为获得性免疫缺陷的机会性感染史。

注意：必须考虑 ART 和预防性抗菌药物，它们可能与 belantamab mafodotin 或其他相关组合产品有药物相互作用和/或重叠毒性。

• 存在乙型肝炎表面抗原 (HBsAg) 或乙型肝炎核心抗体（筛选时或研究治疗首次给药前 3 个月内的 HBcAb）。 注意：只有在获得确认的乙型肝炎 RNA 检测阴性后，才能招募因先前已解决的疾病而具有阳性乙型肝炎抗体的参与者。
• 筛选时或研究治疗首次给药前 3 个月内丙型肝炎抗体检测结果阳性或丙型肝炎 RNA 检测结果阳性。 注意：只有在获得确认的阴性丙型肝炎 RNA 测试时，才能招募因先前已解决的疾病而具有阳性丙型肝炎抗体的参与者。 肝炎 RNA 检测是可选的，丙型肝炎抗体检测呈阴性的参与者不需要也接受丙型肝炎 RNA 检测
• 除轻度点状角膜病外，目前患有角膜病。 注意：允许患有轻度点状角膜病的参与者。
• 参与者在参与本研究时不得使用隐形眼镜。
• 任何可能影响参与者安全、获得知情同意或遵守研究程序的严重和/或不稳定的预先存在的医疗、精神疾病或其他状况（包括实验室异常）。
• 研究参与者已知吸收不良综合征或先前存在的胃肠道疾病可能会影响尼罗加司他的吸收（例如，胃绕道手术、束带或其他会改变吸收的胃手术）；不允许通过鼻胃管或胃造口管输送 nirogacestat。
• 在首次服用尼罗加司他之前 14 天内同时服用强效或中度 CYP3A4 抑制剂或诱导剂（这可能需要扩展以包括被禁止的食物）。请注意，禁止服用强效或中度 CYP3A 抑制剂或诱导剂在参与学习期间。