Uno studio su Belantamab Mafodotin e Nirogacestat nelle persone con mieloma multiplo che non ha risposto al trattamento o è tornato dopo il trattamento

Criterio di inclusione:

• Pazienti con mieloma multiplo recidivato o refrattario trattati con 3 o più linee di terapia precedenti. Il mieloma multiplo recidivato/refrattario è definito dai criteri aggiornati dell'International Myeloma Working Group (IMWG).

• I pazienti devono avere una malattia misurabile definita da uno o più dei seguenti elementi:

  1. Proteina del mieloma sierico (M) maggiore o uguale a 0,5 g/dL (5 g/L).
  2. Proteina M urinaria ≥ 200 mg/24 h.
  3. Livello di catene leggere libere coinvolte ≥10 mg/dL (≥100 mg/L) e un rapporto FLC sierico anomalo (1,65). Plasmocitoma misurabile verificato mediante imaging o biopsia (≥1 lesione con un singolo diametro di ≥2 cm)

  e. Una biopsia del midollo osseo che dimostra un'infiltrazione ≥30% di plasmacellule clonali verificata mediante immunoistochimica CD138.

• Sono stati sottoposti a trapianto autologo di cellule staminali o sono considerati non idonei al trapianto.
• Sono idonei i pazienti che hanno ricevuto in precedenza cellule CAR T. Sono ammissibili i pazienti che hanno ricevuto una precedente terapia diretta con BCMA, diversa da belantamab mafodotin. Sono ammissibili i pazienti che hanno ricevuto un precedente trapianto di cellule staminali allogeniche >100 giorni prima.
• Pazienti di sesso femminile o maschile di età ≥18 anni.
• Performance Status (PS) dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2. La PS-3 è consentita se la PS è dovuta esclusivamente al dolore osseo.

• Soddisfare i criteri per un'adeguata funzionalità del sistema di organi basata su valutazioni di sicurezza

  °Ematologico

• Conta assoluta dei neutrofili (ANC)a ≥1,0 ​​× 10^9/L
• Emoglobina a ≥8,0 g/dL

• Piastrine a ≥50 × 10^9/L

  °Epatico

• Bilirubina totale ≤1,5 ​​× ULN; (la bilirubina isolata >1,5 × ULN è accettabile se la bilirubina è frazionata e la bilirubina diretta è
• ALT ≤ 2,5 × ULN °Renale
• eGFRb ≥30 mL/min/1,73 m^2

• Urine spot (rapporto albumina/creatinina da urine spot) ≤ 500 mg/g (56 mg/mmol) OPPURE Dipstick urinario Negativo/tracce (se ≥1+ idoneo solo se confermato

  ° Cardiaco

• Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) mediante ECHO ≥40% Nota: i risultati di laboratorio ottenuti durante lo screening devono essere utilizzati per determinare i criteri di ammissibilità. In situazioni in cui i risultati di laboratorio sono al di fuori dell'intervallo consentito, lo sperimentatore può ripetere il test sul partecipante e il successivo risultato dello screening entro l'intervallo può essere utilizzato per confermare l'idoneità.

  1. Senza supporto del fattore di crescita negli ultimi 14 giorni, esclusa l'eritropoietina. Le trasfusioni sono consentite
  2. Come calcolato dalla formula della dieta modificata nelle malattie renali (MDRD).
• Effetti acuti risolti di qualsiasi terapia precedente alla gravità basale o al grado CTCAE ≤ 1, ad eccezione della neuropatia periferica attribuibile a bortezomib.

• Partecipanti di sesso femminile: una partecipante di sesso femminile è idonea a partecipare se non è incinta o non sta allattando e si applica almeno una delle seguenti condizioni:

  ° Non è una donna in età fertile (WOCBP)

• Il potenziale non fertile è definito come segue (per ragioni diverse da quelle mediche):

  ° 45 anni di età e non ha avuto le mestruazioni per >1 anno

• Pazienti che sono state amenorreiche per
• Post-isterectomia, ovariectomia post-bilaterale o legatura post-tubarica. L'isterectomia o ovariectomia documentata deve essere confermata con cartelle cliniche della procedura effettiva o confermata da un'ecografia. La legatura delle tube deve essere confermata con le cartelle cliniche della procedura effettiva.

O

• È un WOCBP e accetta di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace (con un tasso di fallimento di
• Il WOCBP deve avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 72 ore prima del trattamento con nirogacestat e deve accettare di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace (es. dispositivo intrauterino contenente rame, uso stabilito di metodi contraccettivi ormonali orali, inseriti, iniettati o impiantati o sterilizzazione maschio/femmina, ecc.)
• Il WOCBP deve accettare di non donare ovuli (ovuli, ovociti) a scopo di riproduzione durante questo periodo. Lo sperimentatore deve valutare l'efficacia del metodo contraccettivo in relazione alla prima dose dell'intervento in studio.

L'investigatore è responsabile della revisione della storia medica, della storia mestruale e dell'attività sessuale recente per ridurre il rischio di inclusione di una donna con una gravidanza quasi non rilevata.

• Partecipanti di sesso maschile: i partecipanti di sesso maschile sono idonei a partecipare se accettano quanto segue durante il periodo di intervento e per 6 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio per consentire l'eliminazione di eventuali spermatozoi alterati: i pazienti di sesso maschile devono utilizzare un preservativo quando hanno rapporti sessuali con una donna in età fertile (WOCBP) durante il trattamento con nirogacestat e per almeno 6 mesi dopo l'ultima dose. Un'ulteriore forma di contraccezione altamente efficace dovrebbe essere utilizzata anche dalla partner femminile, se in età fertile
• Consenso informato firmato e datato dal partecipante allo studio.
• Disponibilità e capacità di rispettare le visite programmate, il piano di trattamento, i test di laboratorio e altre procedure.

Criteri di esclusione:

• Precedente trattamento con belantamab mafodotin
• Terapia sistemica anti-mieloma (inclusi steroidi sistemici) entro ≤14 giorni o plasmaferesi entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.
• Uso di un farmaco sperimentale entro 14 giorni o cinque emivite (qualunque sia più lunga) prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio.
• Precedente trattamento con un anticorpo monoclonale entro 30 giorni dalla somministrazione della prima dose dei farmaci in studio.
• Radioterapia entro 2 settimane prima dell'ingresso nello studio (le lesioni ossee che richiedono radiazioni possono essere trattate con radioterapia limitata [cioè ≤ 25% del midollo osseo in campo] durante questo periodo).
• Pazienti con una storia di trapianto di cellule staminali (autologo o allogenico) entro 100 giorni prima dell'arruolamento nello studio.
• Saranno esclusi i pazienti con amiloidosi AL.
• - Il partecipante non deve aver subito un intervento chirurgico maggiore ≤4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio.
• Evidenza di mucosa attiva o sanguinamento interno.
• Presenza di condizione renale attiva (infezione o necessità di dialisi). I partecipanti con proteinuria isolata derivante da mieloma multiplo sono ammissibili, a condizione che soddisfino i criteri indicati
• - Malattia epatica o biliare attiva in corso (ad eccezione della sindrome di Gilbert o calcoli biliari asintomatici o malattia epatica cronica altrimenti stabile secondo la valutazione dello sperimentatore).
• Sono esclusi i partecipanti con neoplasie invasive diverse dal mieloma multiplo, a meno che la seconda neoplasia non sia stata considerata clinicamente stabile per almeno 2 anni. Il partecipante non deve ricevere una terapia attiva, diversa dalla terapia ormonale per questa malattia, ad eccezione del carcinoma basocellulare non metastatico trattato con successo, del carcinoma cutaneo a cellule squamose o del carcinoma in situ.

• Evidenza di rischio cardiovascolare incluso uno dei seguenti:

  • Evidenza di attuali aritmie non trattate clinicamente significative, incluse anomalie dell'ECG clinicamente significative incluso blocco atrioventricolare (AV) di 2° grado (Mobitz tipo II) o 3° grado.
  • Storia di infarto del miocardio, sindromi coronariche acute (inclusa angina instabile), angioplastica coronarica o impianto di stent o bypass entro 3 mesi dallo screening
  • Insufficienza cardiaca di classe III o IV come definita dal sistema di classificazione funzionale della New York Heart Association.
  • Ipertensione incontrollata
  • Uso di farmaci concomitanti noti per prolungare l'intervallo QT/QTcF inclusi antiaritmici di classe Ia (ad es. chinidina, procainamide, disopromide) e di classe III (ad es. dofetilide, ibutilide, sotalolo) al momento del consenso informato. Sono consentiti farmaci non antiaritmici che possono prolungare l'intervallo QT / QTcF a condizione che il partecipante non abbia fattori di rischio aggiuntivi per Torsades de Pointes (TdP).
• Reazione nota di ipersensibilità immediata o ritardata o reazione idiosincratica a farmaci chimicamente correlati a belantamab mafodotin o a uno qualsiasi dei componenti del trattamento in studio.
• Femmina incinta o in allattamento.
• Infezione attiva che richiede trattamento.

• Il partecipante ha un'infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV), a meno che il partecipante non soddisfi tutti i seguenti criteri:

  1. Terapia antiretrovirale stabilita (ART) per almeno 4 settimane e carica virale HIV
  2. Conta delle cellule T CD4+ (CD4+) ≥350 cellule/μL e
  3. Nessuna storia di infezioni opportunistiche che definiscono l'immunodeficienza acquisita negli ultimi 12 mesi.

Nota: occorre prendere in considerazione l'ART e gli antimicrobici profilattici che possono avere un'interazione farmaco-farmaco e/o tossicità sovrapposte con belantamab mafodotin o altri prodotti combinati, se pertinenti.

• Presenza dell'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) o dell'anticorpo core dell'epatite B (HBcAb allo screening o entro 3 mesi prima della prima dose del trattamento in studio). Nota: i partecipanti con anticorpi anti-epatite B positivi a causa di una precedente malattia risolta possono essere arruolati, solo se si ottiene un test dell'RNA dell'epatite B negativo di conferma.
• Risultato positivo del test degli anticorpi dell'epatite C o risultato positivo del test dell'RNA dell'epatite C allo Screening o entro 3 mesi prima della prima dose del trattamento in studio. Nota: i partecipanti con anticorpi anti-epatite C positivi a causa di una precedente malattia risolta possono essere arruolati, solo se si ottiene un test di conferma dell'RNA dell'epatite C negativo. Il test dell'RNA dell'epatite è facoltativo e i partecipanti con test anticorpale dell'epatite C negativo non sono tenuti a sottoporsi anche al test dell'RNA dell'epatite C
• Malattia corneale in atto, ad eccezione della lieve cheratopatia puntata. Nota: sono ammessi partecipanti con cheratopatia puntata lieve.
• Il partecipante non deve utilizzare le lenti a contatto durante la partecipazione a questo studio.
• Qualsiasi disturbo medico, psichiatrico preesistente grave e/o instabile o altre condizioni (incluse anomalie di laboratorio) che potrebbero interferire con la sicurezza del partecipante, l'ottenimento del consenso informato o la conformità alle procedure dello studio.
• Il partecipante allo studio ha una sindrome da malassorbimento nota o condizioni gastrointestinali preesistenti che possono compromettere l'assorbimento di nirogacestat (ad es. Bypass gastrico, bendaggio addominale o altre procedure gastriche che potrebbero alterare l'assorbimento); la somministrazione di nirogacestat tramite sondino nasogastrico o sondino gastrostomico non è consentita.
• Somministrazione concomitante di un inibitore o induttore del CYP3A4 forte o moderato entro 14 giorni prima della prima dose di nirogacestat (questo potrebbe dover essere speso per includere il cibo proibito). durante la partecipazione allo studio.