Исследование белантамаба мафодотина и нирогацестата у людей с множественной миеломой, которая не ответила на лечение или вернулась после лечения

Критерии включения:

• Пациенты с рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломой, получавшие 3 или более предыдущих линий терапии. Рецидивирующая/рефрактерная множественная миелома определяется обновленными критериями Международной рабочей группы по миеломе (IMWG).

• У пациентов должно быть измеримое заболевание, определяемое одним или несколькими из следующих признаков:

  1. Белок миеломы (М) в сыворотке больше или равен 0,5 г/дл (5 г/л).
  2. М-белок в моче ≥ 200 мг/24 ч.
  3. Уровень свободных легких цепей ≥10 мг/дл (≥100 мг/л) и аномальное соотношение СЛЦ в сыворотке (1,65). Измеримая(ые) плазмоцитома(ы), подтвержденная визуализацией или биопсией (≥1 очаг с единичным диаметром ≥2 см)

  е. Биопсия костного мозга демонстрирует инфильтрацию ≥30% клональных плазматических клеток, подтвержденную иммуногистохимией CD138.

• Перенесли аутологичную трансплантацию стволовых клеток или считаются непригодными для трансплантации.
• Пациенты, которые ранее получали Т-клетки CAR, имеют право на участие. Пациенты, которые ранее получали BCMA-направленную терапию, кроме белантамаба мафодотина, имеют право на участие. Пациенты, перенесшие ранее аллогенную трансплантацию стволовых клеток > 100 дней назад, имеют право на участие.
• Пациенты женского или мужского пола в возрасте ≥18 лет.
• Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) Состояние эффективности (PS) 0-2. PS-3 разрешен, если PS вызван исключительно болью в костях.

• Соответствовать критериям адекватной функции системы органов на основе оценок безопасности.

  ° Гематологические

• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ)a ≥1,0 ​​× 10^9/л
• Гемоглобин а ≥8,0 г/дл

• Тромбоциты ≥50 × 10^9/л

  ° Печеночный

• Общий билирубин ≤1,5 ​​× ВГН; (выделенный билирубин >1,5 × ВГН допустим, если билирубин фракционирован, а прямой билирубин
• АЛТ ≤ 2,5 × ВГН °Почки
• рСКФb ≥30 мл/мин/1,73 м^2

• Разовая моча (соотношение альбумин/креатинин в разовой моче) ≤ 500 мг/г (56 мг/ммоль) ИЛИ Тест-полоска для мочи Отрицательно/следы (если ³1+ подходит только в случае подтверждения

  ° Сердечный

• Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) по данным ЭХО ≥40% Примечание. Лабораторные результаты, полученные во время скрининга, следует использовать для определения критериев приемлемости. В ситуациях, когда результаты лабораторных исследований выходят за пределы допустимого диапазона, исследователь может повторно протестировать участника, и для подтверждения права может использоваться последующий результат скрининга в пределах диапазона.

  1. Без поддержки фактора роста в течение последних 14 дней, за исключением эритропоэтина. Переливание разрешено
  2. Рассчитано по формуле модифицированной диеты при заболеваниях почек (MDRD).
• Разрешенные острые эффекты любой предшествующей терапии до исходной тяжести или степени CTCAE ≤ 1, за исключением периферической невропатии, связанной с бортезомибом.

• Женщины-участницы: женщина-участница имеет право участвовать, если она не беременна или не кормит грудью, и выполняется хотя бы одно из следующих условий:

  ° Не является женщиной детородного возраста (WOCBP)

• Недетородный потенциал определяется следующим образом (не по медицинским показаниям):

  ° Возраст 45 лет и отсутствие менструаций более 1 года

• Пациентки с аменореей в течение
• После гистерэктомии, после двусторонней овариэктомии или после перевязки маточных труб. Документально подтвержденная гистерэктомия или овариэктомия должны быть подтверждены медицинскими записями фактической процедуры или подтверждены ультразвуком. Перевязка маточных труб должна быть подтверждена медицинскими записями фактической процедуры.

ИЛИ ЖЕ

• Является WOCBP и соглашается использовать высокоэффективный метод контрацепции (с частотой неудач
• WOCBP должен иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче в течение 72 часов до начала лечения нирогацестатом и должен дать согласие на использование высокоэффективного метода контрацепции (т. медьсодержащая внутриматочная спираль, установившееся использование оральных, вставных, инъекционных или имплантированных гормональных методов контрацепции или мужская/женская стерилизация и т. д.)
• WOCBP должен согласиться не передавать яйцеклетки (яйцеклетки, ооциты) с целью воспроизводства в течение этого периода. Исследователь должен оценить эффективность метода контрацепции по отношению к первой дозе исследуемого вмешательства.

Исследователь несет ответственность за рассмотрение истории болезни, менструального анамнеза и недавней половой жизни, чтобы снизить риск включения женщины с почти невыявленной беременностью.

• Участники мужского пола: Участники мужского пола имеют право на участие, если они соглашаются со следующим во время периода вмешательства и в течение 6 месяцев после последней дозы исследуемого препарата, чтобы обеспечить клиренс любых измененных сперматозоидов: Пациенты мужского пола должны использовать презерватив при половом акте с женщина детородного возраста (WOCBP) во время лечения нирогацестатом и в течение не менее 6 месяцев после последней дозы. Партнерша также должна использовать дополнительную форму высокоэффективной контрацепции, если она способна к деторождению.
• Подписанное и датированное информированное согласие участника исследования.
• Желание и возможность соблюдать запланированные визиты, план лечения, лабораторные анализы и другие процедуры.

Критерий исключения:

• Предшествующее лечение белантамабом мафодотином
• Системная антимиеломная терапия (включая системные стероиды) в течение ≤14 дней или плазмаферез в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата.
• Использование исследуемого препарата в течение 14 дней или пяти периодов полувыведения (в зависимости от того, что больше) перед первой дозой исследуемого препарата.
• Предварительное лечение моноклональными антителами в течение 30 дней после получения первой дозы исследуемых препаратов.
• Лучевая терапия в течение 2 недель до включения в исследование (поражения костей, требующие облучения, можно лечить с помощью ограниченной [т.е. ≤ 25% костного мозга в полевых условиях] лучевой терапии в течение этого периода).
• Пациенты с трансплантацией стволовых клеток (аутологичной или аллогенной) в анамнезе в течение 100 дней до включения в исследование.
• Пациенты с AL-амилоидозом будут исключены.
• Участник не должен был переносить серьезное хирургическое вмешательство менее чем за 4 недели до начала исследуемого лечения.
• Признаки активного слизистого или внутреннего кровотечения.
• Наличие активного заболевания почек (инфекция или потребность в диализе). Участники с изолированной протеинурией, вызванной множественной миеломой, имеют право на участие при условии, что они соответствуют указанным критериям.
• Текущее активное заболевание печени или желчевыводящих путей (за исключением синдрома Жильбера или бессимптомных камней в желчном пузыре или иного стабильного хронического заболевания печени по оценке исследователя).
• Исключаются участники с инвазивными злокачественными новообразованиями, отличными от множественной миеломы, за исключением случаев, когда второе злокачественное новообразование считалось стабильным с медицинской точки зрения в течение как минимум 2 лет. Участник не должен получать активную терапию, кроме гормональной терапии этого заболевания, за исключением успешно вылеченной неметастатической базальноклеточной, плоскоклеточной карциномы кожи или карциномы in situ.

• Доказательства сердечно-сосудистого риска, включая любое из следующего:

  • Доказательства текущих клинически значимых нелеченных аритмий, включая клинически значимые отклонения ЭКГ, включая атриовентрикулярную (АВ) блокаду 2-й степени (тип Мобитца II) или 3-й степени.
  • История инфаркта миокарда, острых коронарных синдромов (включая нестабильную стенокардию), коронарной ангиопластики или стентирования или шунтирования в течение 3 месяцев после скрининга
  • Сердечная недостаточность класса III или IV согласно системе функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации.
  • Неконтролируемая гипертензия
  • Использование сопутствующих препаратов, о которых известно, что они удлиняют интервал QT/QTcF, включая антиаритмические препараты класса Ia (например, хинидин, новокаинамид, дизопромид) и класса III (например, дофетилид, ибутилид, соталол) на момент получения информированного согласия. Неантиаритмические препараты, которые могут удлинять интервал QT/QTcF, разрешены при условии, что у участника нет дополнительных факторов риска пируэтной тахикардии (TdP).
• Известная реакция гиперчувствительности немедленного или замедленного действия или идиосинкразическая реакция на препараты, химически связанные с белантамабом мафодотином, или на любой из компонентов исследуемого лечения.
• Беременная или кормящая женщина.
• Активная инфекция, требующая лечения.

• У участника была известная инфекция вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), если только участник не соответствует всем следующим критериям:

  1. Установленная антиретровирусная терапия (АРТ) в течение не менее 4 недель и вирусная нагрузка ВИЧ
  2. Количество CD4+ Т-клеток (CD4+) ≥350 клеток/мкл, и
  3. Отсутствие в анамнезе приобретенного иммунодефицита s-определяющей оппортунистической инфекции в течение последних 12 мес.

Примечание. Следует рассмотреть вопрос о АРТ и профилактических противомикробных препаратах, которые могут взаимодействовать с другими лекарственными средствами и/или перекрываться по токсичности с белантамабом, мафодотином или другими комбинированными препаратами, в зависимости от ситуации.

• Наличие поверхностного антигена гепатита В (HBsAg) или сердцевинного антитела гепатита В (HBcAb при скрининге или в течение 3 месяцев до первой дозы исследуемого препарата). Примечание. Участники с положительным результатом на антитела к гепатиту В из-за ранее излеченного заболевания могут быть зачислены только в том случае, если получен подтверждающий отрицательный тест на РНК гепатита В.
• Положительный результат теста на антитела к гепатиту С или положительный результат теста на РНК гепатита С при скрининге или в течение 3 месяцев до первой дозы исследуемого препарата. Примечание. Участники с положительным результатом на антитела к гепатиту С из-за ранее излеченного заболевания могут быть зачислены только в том случае, если получен подтверждающий отрицательный тест на РНК гепатита С. Тестирование РНК гепатита не является обязательным, и участники с отрицательным результатом теста на антитела к гепатиту С не обязаны также проходить тестирование РНК гепатита С.
• Текущее заболевание роговицы, за исключением легкой точечной кератопатии. Примечание. Допускаются участники с легкой точечной кератопатией.
• Участник не должен использовать контактные линзы во время участия в этом исследовании.
• Любые серьезные и / или нестабильные ранее существовавшие медицинские, психические расстройства или другие состояния (включая лабораторные отклонения), которые могут помешать безопасности участника, получению информированного согласия или соблюдению процедур исследования.
• Участник исследования имеет известный синдром мальабсорбции или ранее существовавшие желудочно-кишечные заболевания, которые могут ухудшить абсорбцию нирогацестата (например, обходной желудочный анастомоз, бандаж или другие желудочные процедуры, которые могут изменить абсорбцию); введение нирогацестата через назогастральный зонд или гастростому не допускается.
• Одновременный прием сильного или умеренного ингибитора или индуктора CYP3A4 в течение 14 дней до первой дозы нирогацестата (это может потребоваться увеличить, чтобы включить запрещенные продукты). Обратите внимание, что прием сильного или умеренного ингибитора или индуктора CYP3A запрещен. во время участия в учебе.