Badanie belantamabu mafodotyny i nirogacestatu u osób ze szpiczakiem mnogim, u których nie wystąpiła odpowiedź na leczenie lub doszło do nawrotu po leczeniu

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci z nawracającym lub opornym na leczenie szpiczakiem mnogim leczeni co najmniej 3 wcześniejszymi liniami leczenia. Nawrotowy/oporny na leczenie szpiczak mnogi jest zdefiniowany przez zaktualizowane kryteria Międzynarodowej Grupy Roboczej ds. Szpiczaka (IMWG).

• Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę zdefiniowaną przez co najmniej jeden z następujących elementów:

  1. Białko szpiczaka (M) w surowicy większe lub równe 0,5 g/dl (5 g/l).
  2. Białko M w moczu ≥ 200 mg/24 godz.
  3. Zaangażowany poziom wolnego łańcucha lekkiego ≥10 mg/dl (≥100 mg/l) i nieprawidłowy współczynnik FLC w surowicy (1,65). Mierzalny(e) plazmocytom(y) potwierdzony przez obrazowanie lub biopsję (≥1 zmiana, która ma pojedynczą średnicę ≥2cm)

  mi. Biopsja szpiku kostnego wykazująca ≥30% naciekania klonalnych komórek plazmatycznych zweryfikowana przez immunohistochemię CD138.

• Przeszli autologiczny przeszczep komórek macierzystych lub zostali uznani za niekwalifikujących się do przeszczepu.
• Kwalifikują się pacjenci, którzy otrzymali wcześniej limfocyty T CAR. Kwalifikują się pacjenci, którzy otrzymali wcześniej terapię ukierunkowaną na BCMA, inną niż belantamab mafodotin. Kwalifikują się pacjenci, którzy otrzymali wcześniej allogeniczny przeszczep komórek macierzystych >100 dni wcześniej.
• Pacjenci płci żeńskiej lub męskiej w wieku ≥18 lat.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Stan sprawności (PS) 0-2. PS-3 jest dozwolone, jeśli PS jest spowodowane wyłącznie bólem kości.

• Spełniają kryteria odpowiedniej funkcji układu narządów w oparciu o oceny bezpieczeństwa

  ° Hematologiczne

• Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC)a ≥1,0 ​​× 10^9/l
• Hemoglobina a ≥8,0 g/dl

• Płytki krwi a ≥50 × 10^9/L

  ° Wątroby

• bilirubina całkowita ≤1,5 ​​× GGN; (bilirubina izolowana >1,5 × GGN jest dopuszczalna, jeśli bilirubina jest frakcjonowana, a bilirubina bezpośrednia jest
• AlAT ≤ 2,5 × GGN °Nr
• eGFRb ≥30 ml/min/1,73 m^2

• Mocz punktowy (stosunek albumina/kreatynina z moczu punktowego) ≤ 500 mg/g (56 mg/mmol) LUB Test paskowy moczu Ujemny/ śladowy (jeśli ≥1+ kwalifikuje się tylko po potwierdzeniu

  °Serc

• Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) według ECHO ≥40% Uwaga: Wyniki badań laboratoryjnych uzyskane podczas badań przesiewowych należy wykorzystać do określenia kryteriów kwalifikacji. W sytuacjach, gdy wyniki laboratoryjne są poza dozwolonym zakresem, Badacz może ponownie zbadać uczestnika, a późniejszy wynik badania przesiewowego w zakresie może zostać wykorzystany do potwierdzenia uprawnień.

  1. Bez wspomagania czynnikiem wzrostu przez ostatnie 14 dni, z wyłączeniem erytropoetyny. Transfuzje są dozwolone
  2. Zgodnie ze wzorem zmodyfikowanej diety w chorobach nerek (MDRD).
• Usunięcie ostrych skutków jakiejkolwiek wcześniejszej terapii do poziomu wyjściowego lub stopnia ≤ 1 wg CTCAE, z wyjątkiem neuropatii obwodowej, którą można przypisać bortezomibowi.

• Uczestniczki: Uczestniczka może wziąć udział, jeśli nie jest w ciąży ani nie karmi piersią i spełnia co najmniej jeden z poniższych warunków:

  ° Nie jest kobietą w wieku rozrodczym (WOCBP)

• Niezdolność do zajścia w ciążę definiuje się następująco (powody inne niż medyczne):

  ° 45 lat i nie miała miesiączki przez ponad 1 rok

• Pacjentki, u których brak miesiączki
• Po histerektomii, po obustronnym wycięciu jajników lub podwiązaniu jajowodów. Udokumentowana histerektomia lub wycięcie jajników musi być potwierdzone dokumentacją medyczną z faktycznego zabiegu lub potwierdzone badaniem USG. Podwiązanie jajowodów musi być potwierdzone dokumentacją medyczną dotyczącą samej procedury.

LUB

• Jest WOCBP i wyraża zgodę na stosowanie metody antykoncepcji, która jest wysoce skuteczna (ze wskaźnikiem niepowodzeń wynoszącym
• WOCBP musi mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu w ciągu 72 godzin przed rozpoczęciem leczenia nirogacestatem i musi wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji (tj. wkładka wewnątrzmaciczna zawierająca miedź, ustalone stosowanie doustnej, wkładanej, wstrzykiwanej lub wszczepianej hormonalnej metody antykoncepcji lub sterylizacja kobiet/mężczyzn itp.)
• WOCBP musi wyrazić zgodę na nieoddawanie komórek jajowych (komórek jajowych, oocytów) w celu rozrodu w tym okresie. Badacz powinien ocenić skuteczność metody antykoncepcyjnej w odniesieniu do pierwszej dawki badanej interwencji.

Badacz jest odpowiedzialny za przegląd historii choroby, historii miesiączki i niedawnej aktywności seksualnej, aby zmniejszyć ryzyko włączenia kobiety z prawie niewykrytą ciążą.

• Uczestnicy płci męskiej: Uczestnicy płci męskiej są uprawnieni do udziału, jeśli w okresie interwencji i przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku zgodzą się na następujące warunki, aby umożliwić usuwanie wszelkich zmienionych plemników: Pacjenci płci męskiej muszą używać prezerwatywy podczas stosunku płciowego z kobieta w wieku rozrodczym (WOCBP) w trakcie leczenia nirogacestatem i przez co najmniej 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki. Dodatkową formę wysoce skutecznej antykoncepcji powinna stosować również partnerka, jeśli jest w wieku rozrodczym
• Świadoma zgoda podpisana i opatrzona datą przez uczestnika badania.
• Chęć i zdolność do przestrzegania zaplanowanych wizyt, planu leczenia, badań laboratoryjnych i innych procedur.

Kryteria wyłączenia:

• Wcześniejsze leczenie belantamabem mafodotin
• Ogólnoustrojowa terapia przeciwszpiczakowa (w tym ogólnoustrojowe steroidy) w ciągu ≤14 dni lub plazmafereza w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
• Stosowanie badanego leku w ciągu 14 dni lub pięciu okresów półtrwania (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) poprzedzających pierwszą dawkę badanego leku.
• Wcześniejsze leczenie przeciwciałem monoklonalnym w ciągu 30 dni od otrzymania pierwszej dawki badanych leków.
• Radioterapia w ciągu 2 tygodni przed włączeniem do badania (zmiany kostne wymagające napromieniania można leczyć ograniczoną radioterapią [tj. ≤ 25% szpiku kostnego w terenie] w tym okresie).
• Pacjenci z historią przeszczepu komórek macierzystych (autologicznych lub allogenicznych) w ciągu 100 dni przed włączeniem do badania.
• Pacjenci z amyloidozą AL będą wykluczeni.
• Uczestnik nie mógł przejść poważnej operacji ≤4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
• Dowody aktywnego krwawienia z błony śluzowej lub wewnętrznego.
• Obecność czynnej choroby nerek (zakażenie lub konieczność dializy). Uczestnicy z izolowanym białkomoczem wynikającym ze szpiczaka mnogiego kwalifikują się, pod warunkiem, że spełniają podane kryteria
• Obecna czynna choroba wątroby lub dróg żółciowych (z wyjątkiem zespołu Gilberta lub bezobjawowych kamieni żółciowych lub innej stabilnej przewlekłej choroby wątroby według oceny badacza).
• Uczestnicy z inwazyjnymi nowotworami złośliwymi innymi niż szpiczak mnogi są wykluczeni, chyba że drugi nowotwór został uznany za medycznie stabilny przez co najmniej 2 lata. Uczestnik nie może otrzymywać aktywnej terapii innej niż hormonoterapia tej choroby, z wyjątkiem skutecznie leczonego raka podstawnokomórkowego bez przerzutów, raka płaskonabłonkowego skóry lub raka in situ.

• Dowody ryzyka sercowo-naczyniowego, w tym którekolwiek z poniższych:

  • Dowody na obecne klinicznie istotne nieleczone zaburzenia rytmu, w tym istotne klinicznie nieprawidłowości w zapisie EKG, w tym blok przedsionkowo-komorowy (AV) drugiego stopnia (Mobitz typu II) lub trzeciego stopnia.
  • Historia zawału mięśnia sercowego, ostrych zespołów wieńcowych (w tym niestabilnej dławicy piersiowej), angioplastyki wieńcowej lub stentowania lub wszczepienia bajpasów w ciągu 3 miesięcy od badania przesiewowego
  • Niewydolność serca klasy III lub IV zgodnie z definicją systemu klasyfikacji funkcjonalnej New York Heart Association.
  • Niekontrolowane nadciśnienie
  • Jednoczesne stosowanie leków przeciwarytmicznych, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT/QTcF, w tym leków przeciwarytmicznych klasy Ia (np. chinidyna, prokainamid, dizopromid) i klasy III (np. dofetylid, ibutylid, sotalol) w momencie wyrażenia świadomej zgody. Dozwolone są leki nieantyarytmiczne, które mogą wydłużyć odstęp QT/QTcF, pod warunkiem że u uczestnika nie występują dodatkowe czynniki ryzyka wystąpienia Torsades de Pointes (TdP).
• Znana natychmiastowa lub opóźniona reakcja nadwrażliwości lub reakcja idiosynkratyczna na leki chemicznie podobne do belantamabu mafodotin lub któregokolwiek ze składników badanego leku.
• Kobieta w ciąży lub karmiąca.
• Aktywna infekcja wymagająca leczenia.

• Uczestnik ma znane zakażenie ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV), chyba że uczestnik spełnia wszystkie poniższe kryteria:

  1. Ustalona terapia antyretrowirusowa (ART) przez co najmniej 4 tygodnie i miano wirusa HIV
  2. Liczba limfocytów T CD4+ (CD4+) ≥350 komórek/μl, oraz
  3. Brak historii zakażeń oportunistycznych definiujących nabyte niedobory odporności w ciągu ostatnich 12 miesięcy.

Uwaga: Należy wziąć pod uwagę ART i profilaktyczne środki przeciwdrobnoustrojowe, które mogą wchodzić w interakcje lek-lek i/lub nakładać się toksyczności z belantamabem mafodotin lub innymi złożonymi produktami, jeśli dotyczy.

• Obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) lub przeciwciał rdzeniowych wirusa zapalenia wątroby typu B (HBcAb podczas badania przesiewowego lub w ciągu 3 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku). Uwaga: Uczestnicy z dodatnim wynikiem na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu B z powodu wcześniejszego wyleczenia choroby mogą zostać zarejestrowani tylko wtedy, gdy uzyska się potwierdzający ujemny wynik testu na obecność RNA wirusa zapalenia wątroby typu B.
• Dodatni wynik testu na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C lub pozytywny wynik testu RNA wirusa zapalenia wątroby typu C podczas badania przesiewowego lub w ciągu 3 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Uwaga: Uczestnicy z dodatnim wynikiem na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C z powodu wcześniejszego wyleczenia choroby mogą zostać zarejestrowani tylko wtedy, gdy uzyska się potwierdzający ujemny wynik testu RNA na zapalenie wątroby typu C. Badanie RNA wirusa zapalenia wątroby jest opcjonalne, a uczestnicy z ujemnym wynikiem testu na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C nie muszą również przechodzić testu RNA wirusa zapalenia wątroby typu C
• Obecna choroba rogówki, z wyjątkiem łagodnej punktowej keratopatii. Uwaga: Dopuszcza się udział uczestników z łagodną punktową keratopatią.
• Uczestnikowi nie wolno używać soczewek kontaktowych podczas udziału w tym badaniu.
• Wszelkie poważne i/lub niestabilne istniejące wcześniej zaburzenia medyczne, psychiatryczne lub inne stany (w tym nieprawidłowości laboratoryjne), które mogą wpływać na bezpieczeństwo uczestnika, uzyskanie świadomej zgody lub przestrzeganie procedur badania.
• Uczestnik badania ma znany zespół złego wchłaniania lub wcześniej istniejące schorzenia żołądkowo-jelitowe, które mogą upośledzać wchłanianie nirogacestatu (np. bypass żołądka, opaska na żołądek lub inne zabiegi żołądkowe, które mogłyby zmienić wchłanianie); podawanie nirogacestatu przez sondę nosowo-żołądkową lub gastrostomijną jest niedozwolone.
• Jednoczesne podawanie silnego lub umiarkowanego inhibitora lub induktora CYP3A4 w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki nirogacestatu (może być konieczne uwzględnienie pokarmu zabronionego). Należy pamiętać, że należy zabronić podawania silnego lub umiarkowanego inhibitora lub induktora CYP3A podczas uczestnictwa w studiach.