Een studie van Belantamab Mafodotin en Nirogacestat bij mensen met multipel myeloom die niet op de behandeling hebben gereageerd of na de behandeling zijn teruggekomen

Inclusiecriteria:

• Patiënten met gerecidiveerd of refractair multipel myeloom behandeld met 3 of meer eerdere therapielijnen. Recidiverend/refractair multipel myeloom wordt gedefinieerd door de bijgewerkte criteria van de International Myeloma Working Group (IMWG).

• Patiënten moeten een meetbare ziekte hebben die wordt gedefinieerd door een of meer van de volgende:

  1. Serum myeloom (M)-eiwit groter dan of gelijk aan 0,5 g/dl (5 g/l).
  2. Urine M-eiwit ≥ 200 mg/24 u.
  3. Betrokken vrije lichte keten-niveau ≥10 mg/dL (≥100 mg/L) en een abnormale serum-FLC-ratio (1,65). Meetbare plasmacytoom(en) geverifieerd door beeldvorming of biopsie (≥1 laesie met een enkele diameter van ≥2cm)

  e. Een beenmergbiopsie die ≥30% infiltratie van klonale plasmacellen aantoont, geverifieerd door CD138-immunohistochemie.

• Autologe stamceltransplantatie hebben ondergaan of niet in aanmerking komen voor transplantatie.
• Patiënten die eerder CAR T-cellen hebben gekregen, komen in aanmerking. Patiënten die eerder op BCMA gerichte therapie hebben gekregen, anders dan belantamab mafodotin, komen in aanmerking. Patiënten die eerder dan 100 dagen eerder een allogene stamceltransplantatie hebben ondergaan, komen in aanmerking.
• Vrouwelijke of mannelijke patiënten leeftijd ≥18 jaar.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Prestatiestatus (PS) 0-2. PS-3 is toegestaan ​​als PS uitsluitend te wijten is aan botpijn.

• Voldoen aan de criteria voor Adequate orgaansysteemfunctie op basis van veiligheidsbeoordelingen

  °Hematologische

• Absoluut aantal neutrofielen (ANC)a ≥1,0 ​​× 10^9/L
• Hemoglobine a ≥8,0 g/dl

• Bloedplaatjes a ≥50 × 10^9/L

  ° Lever

• Totaal bilirubine ≤1,5 ​​× ULN; (geïsoleerd bilirubine >1,5 × ULN is acceptabel als bilirubine gefractioneerd is en direct bilirubine
• ALAT ≤ 2,5 × ULN °Nier
• eGFRb ≥30 ml/min/1,73 m^2

• Spot-urine (verhouding albumine/creatinine uit spot-urine) ≤ 500 mg/g (56 mg/mmol) OF Urine-peilstok Negatief/spoor (indien ³1+ alleen geschikt indien bevestigd

  ° Cardiaal

• Linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) volgens ECHO ≥40% Opmerking: Laboratoriumresultaten verkregen tijdens de screening moeten worden gebruikt om de geschiktheidscriteria te bepalen. In situaties waarin laboratoriumresultaten buiten het toegestane bereik vallen, kan de onderzoeker de deelnemer opnieuw testen en kan het daaropvolgende screeningresultaat binnen het bereik worden gebruikt om te bevestigen dat hij in aanmerking komt.

  1. Zonder groeifactorondersteuning gedurende de afgelopen 14 dagen, exclusief erytropoëtine. Transfusies zijn toegestaan
  2. Zoals berekend met de formule Modified Diet in Renal Disease (MDRD).
• Herstelde acute effecten van een eerdere therapie tot baseline-ernst of CTCAE-graad ≤ 1, met uitzondering van perifere neuropathie toe te schrijven aan bortezomib.

• Vrouwelijke deelnemers: Een vrouwelijke deelnemer komt in aanmerking voor deelname als ze niet zwanger is of borstvoeding geeft en er minimaal één van de volgende voorwaarden van toepassing is:

  ° Is geen vrouw in de vruchtbare leeftijd (WOCBP)

• Niet-vruchtbaar potentieel wordt als volgt gedefinieerd (om andere dan medische redenen):

  ° 45 jaar en >1 jaar geen menstruatie heeft gehad

• Patiënten die amenorroe zijn geweest
• Post-hysterectomie, post-bilaterale ovariëctomie of post-tubaire ligatie. Gedocumenteerde hysterectomie of ovariëctomie moet worden bevestigd met medische verslagen van de daadwerkelijke procedure of bevestigd door een echografie. Het afbinden van de eileiders moet worden bevestigd met medische verslagen van de daadwerkelijke procedure.

OF

• Is een WOCBP en stemt ermee in een anticonceptiemethode te gebruiken die zeer effectief is (met een faalpercentage van
• WOCBP moet binnen 72 uur voorafgaand aan de behandeling met nirogacestat een negatieve serum- of urinezwangerschapstest hebben en moet ermee instemmen een zeer effectieve anticonceptiemethode te gebruiken (d.w.z. koperhoudend spiraaltje, algemeen gebruik van orale, ingebrachte, geïnjecteerde of geïmplanteerde hormonale anticonceptiemethoden, of mannelijke/vrouwelijke sterilisatie, enz.)
• WOCBP moet ermee instemmen gedurende deze periode geen eicellen (eicellen, oöcyten) voor voortplantingsdoeleinden te doneren. De onderzoeker moet de effectiviteit van de anticonceptiemethode beoordelen in relatie tot de eerste dosis van de onderzoeksinterventie.

De onderzoeker is verantwoordelijk voor het beoordelen van de medische geschiedenis, menstruatiegeschiedenis en recente seksuele activiteit om het risico op opname van een vrouw met een bijna onopgemerkte zwangerschap te verkleinen.

• Mannelijke deelnemers: Mannelijke deelnemers komen in aanmerking om deel te nemen als ze akkoord gaan met het volgende tijdens de interventieperiode en gedurende 6 maanden na de laatste dosis van de studiebehandeling om de verwijdering van eventueel veranderd sperma mogelijk te maken: Mannelijke patiënten moeten een condoom gebruiken wanneer ze geslachtsgemeenschap hebben met een vrouw in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) tijdens de behandeling met nirogacestat en gedurende ten minste 6 maanden na de laatste dosis. Een aanvullende vorm van zeer effectieve anticonceptie moet ook worden gebruikt door de vrouwelijke partner, als deze zwanger kan worden
• Ondertekende en gedateerde geïnformeerde toestemming door studiedeelnemer.
• Bereid en in staat om te voldoen aan geplande bezoeken, behandelplan, laboratoriumtests en andere procedures.

Uitsluitingscriteria:

• Voorafgaande behandeling met belantamab mafodotin
• Systemische antimyeloomtherapie (inclusief systemische steroïden) binnen ≤14 dagen, of plasmaferese binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Gebruik van een onderzoeksgeneesmiddel binnen 14 dagen of vijf halfwaardetijden (afhankelijk van welke langer is) voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Voorafgaande behandeling met een monoklonaal antilichaam binnen 30 dagen na ontvangst van de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddelen.
• Bestralingstherapie binnen 2 weken voorafgaand aan het begin van de studie (botlaesies waarvoor bestraling nodig is, kunnen gedurende deze periode worden behandeld met beperkte [d.w.z. ≤ 25% van het beenmerg in het veld] bestralingstherapie).
• Patiënten met een voorgeschiedenis van stamceltransplantatie (autoloog of allogeen) binnen 100 dagen voorafgaand aan de studie-inschrijving.
• Patiënten met AL-amyloïdose worden uitgesloten.
• De deelnemer mag geen grote operatie hebben ondergaan ≤4 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling.
• Bewijs van actieve mucosale of inwendige bloedingen.
• Aanwezigheid van een actieve nieraandoening (infectie of vereiste voor dialyse). Deelnemers met geïsoleerde proteïnurie als gevolg van multipel myeloom komen in aanmerking, op voorwaarde dat ze aan de gegeven criteria voldoen
• Huidige actieve lever- of galziekte (met uitzondering van het syndroom van Gilbert of asymptomatische galstenen, of anderszins stabiele chronische leverziekte volgens de beoordeling van de onderzoeker).
• Deelnemers met andere invasieve maligniteiten dan multipel myeloom worden uitgesloten, tenzij de tweede maligniteit gedurende ten minste 2 jaar als medisch stabiel wordt beschouwd. De deelnemer mag geen actieve therapie krijgen, behalve hormonale therapie voor deze ziekte, met uitzondering van met succes behandelde niet-gemetastaseerde basaalcelcarcinoom, plaveiselcelcarcinoom of in-situ carcinoom.

• Bewijs van cardiovasculair risico, waaronder een van de volgende:

  • Bewijs van huidige klinisch significante onbehandelde aritmieën, inclusief klinisch significante ECG-afwijkingen waaronder 2e graads (Mobitz Type II) of 3e graads atrioventriculair (AV) blok.
  • Voorgeschiedenis van myocardinfarct, acute coronaire syndromen (waaronder onstabiele angina), coronaire angioplastiek of stenting of bypasstransplantatie binnen 3 maanden na screening
  • Klasse III of IV hartfalen zoals gedefinieerd door het functionele classificatiesysteem van de New York Heart Association.
  • Ongecontroleerde hypertensie
  • Gebruik van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het QT/QTcF-interval verlengen, waaronder klasse Ia (bijv. kinidine, procaïnamide, disopromide) en klasse III (bijv. dofetilide, ibutilide, sotalol) antiaritmica op het moment van geïnformeerde toestemming. Niet-anti-aritmica die het QT/QTcF-interval kunnen verlengen, zijn toegestaan ​​op voorwaarde dat de deelnemer geen extra risicofactoren heeft voor Torsades de Pointes (TdP).
• Bekende onmiddellijke of vertraagde overgevoeligheidsreactie of idiosyncratische reactie op geneesmiddelen die chemisch verwant zijn aan belantamab mafodotin, of een van de componenten van de onderzoeksbehandeling.
• Zwangere of zogende vrouw.
• Actieve infectie die behandeling vereist.

• Deelnemer heeft een bekende infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV), tenzij de deelnemer aan alle volgende criteria kan voldoen:

  1. Gevestigde antiretrovirale therapie (ART) gedurende ten minste 4 weken en hiv-virale belasting
  2. CD4+ T-cel (CD4+) telt ≥350 cellen/μL, en
  3. Geen geschiedenis van verworven immunodeficiëntie s-definiërende opportunistische infecties in de afgelopen 12 maanden.

Opmerking: Er moet rekening worden gehouden met ART en profylactische antimicrobiële middelen die een geneesmiddelinteractie en/of overlappende toxiciteit kunnen hebben met belantamab mafodotin of andere combinatieproducten, indien relevant.

• Aanwezigheid van hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) of hepatitis B-kernantilichaam (HBcAb bij screening of binnen 3 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling). Opmerking: deelnemers met positieve Hepatitis B-antilichamen als gevolg van een eerder verdwenen ziekte kunnen alleen worden ingeschreven als een bevestigende negatieve Hepatitis B RNA-test is verkregen.
• Positief hepatitis C-antilichaamtestresultaat of positief hepatitis C RNA-testresultaat bij screening of binnen 3 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Opmerking: deelnemers met positieve Hepatitis C-antilichamen als gevolg van een eerder verdwenen ziekte kunnen alleen worden ingeschreven als een bevestigende negatieve Hepatitis C RNA-test wordt verkregen. Hepatitis RNA-testen zijn optioneel en deelnemers met een negatieve hepatitis C-antilichaamtest hoeven niet ook een hepatitis C RNA-test te ondergaan
• Huidige hoornvliesaandoening behalve milde keratopathie punctata. Let op: Deelnemers met milde keratopathie punctata zijn toegestaan.
• De deelnemer mag tijdens deelname aan dit onderzoek geen contactlenzen gebruiken.
• Elke ernstige en/of onstabiele reeds bestaande medische, psychiatrische stoornis of andere aandoening (inclusief laboratoriumafwijkingen) die de veiligheid van de deelnemer, het verkrijgen van geïnformeerde toestemming of naleving van de onderzoeksprocedures zou kunnen verstoren.
• Studiedeelnemer heeft bekend malabsorptiesyndroom of reeds bestaande gastro-intestinale aandoeningen die de absorptie van nirogacestat kunnen belemmeren (bijv. maagbypass, lapband of andere maagprocedures die de absorptie zouden veranderen); toediening van nirogacestat via neussonde of gastrostomiesonde is niet toegestaan.
• Gelijktijdige toediening van een sterke of matige CYP3A4-remmer of -inductor binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis nirogacestat (dit moet mogelijk worden uitgebreid met het voedsel dat verboden is). Houd er rekening mee dat de toediening van sterke of matige CYP3A-remmer of -inductor moet worden verboden tijdens deelname aan studie.