Un estudio de belantamab mafodotin y nirogacestat en personas con mieloma múltiple que no ha respondido al tratamiento o ha reaparecido después del tratamiento

Criterios de inclusión:

• Pacientes con mieloma múltiple en recaída o refractario tratados con 3 o más líneas de terapia previas. El mieloma múltiple en recaída/refractario se define según los criterios actualizados del Grupo de Trabajo Internacional sobre Mieloma (IMWG).

• Los pacientes deben tener una enfermedad medible definida por uno o más de los siguientes:

  1. Proteína sérica de mieloma (M) superior o igual a 0,5 g/dl (5 g/l).
  2. Proteína M en orina ≥ 200 mg/24 h.
  3. Involucrado nivel de cadenas ligeras libres ≥10 mg/dL (≥100 mg/L) y una relación anormal de CLL en suero (1,65). Plasmocitoma(s) medible(s) verificado(s) por imágenes o biopsia (≥1 lesión que tiene un diámetro único de ≥2cm)

  mi. Una biopsia de médula ósea que demuestre ≥30% de infiltración de células plasmáticas clonales verificadas por inmunohistoquímica CD138.

• Se han sometido a un trasplante autólogo de células madre o se consideran no elegibles para el trasplante.
• Los pacientes que han recibido células CAR T anteriores son elegibles. Los pacientes que hayan recibido tratamiento previo dirigido por BCMA, que no sea belantamab mafodotin, son elegibles. Son elegibles los pacientes que hayan recibido un alotrasplante anterior de células madre > 100 días antes.
• Pacientes femeninos o masculinos de edad ≥18 años.
• Estado funcional (PS) del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0-2. Se permite la PS-3 si la PS se debe únicamente a dolor óseo.

• Cumplir con los criterios para la función adecuada del sistema de órganos según las evaluaciones de seguridad

  °hematológico

• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN)a ≥1,0 ​​× 10^9/L
• Hemoglobina a ≥8,0 g/dL

• Plaquetas a ≥50 × 10^9/L

  °hepático

• Bilirrubina total ≤1,5 ​​× LSN; (La bilirrubina aislada >1,5 × ULN es aceptable si la bilirrubina se fracciona y la bilirrubina directa se
• ALT ≤ 2,5 × LSN °Renal
• eGFRb ≥30 ml/min/1,73 m^2

• Orina puntual (proporción albúmina/creatinina de la orina puntual) ≤ 500 mg/g (56 mg/mmol) O tira reactiva de orina Negativo/traza (si ³1+ solo es elegible si se confirma)

  °Cardíaca

• Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (LVEF) por ECHO ≥40 % Nota: Los resultados de laboratorio obtenidos durante la selección deben usarse para determinar los criterios de elegibilidad. En situaciones en las que los resultados de laboratorio estén fuera del rango permitido, el investigador puede volver a evaluar al participante y el resultado posterior de la evaluación dentro del rango puede usarse para confirmar la elegibilidad.

  1. Sin soporte de factor de crecimiento durante los últimos 14 días, excluida la eritropoyetina. Se permiten transfusiones
  2. Según lo calculado por la fórmula Dieta Modificada en Enfermedad Renal (MDRD).
• Se resolvieron los efectos agudos de cualquier terapia previa hasta la gravedad inicial o el grado CTCAE ≤ 1, con la excepción de la neuropatía periférica atribuible a bortezomib.

• Mujeres participantes: una mujer participante es elegible para participar si no está embarazada o amamantando, y se aplica al menos una de las siguientes condiciones:

  ° No es una mujer en edad fértil (WOCBP)

• La posibilidad de no tener hijos se define de la siguiente manera (por razones distintas a las médicas):

  ° 45 años de edad y no ha tenido menstruaciones durante >1 año

• Las pacientes que han estado amenorreicas durante
• Post-histerectomía, post-ooforectomía bilateral o post-ligadura de trompas. La histerectomía u ovariectomía documentada debe confirmarse con registros médicos del procedimiento real o confirmarse mediante una ecografía. La ligadura de trompas debe confirmarse con registros médicos del procedimiento real.

O

• Es una WOCBP y acepta usar un método anticonceptivo que es altamente efectivo (con una tasa de falla de
• WOCBP debe tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa dentro de las 72 horas previas al tratamiento con nirogacestat y debe aceptar usar un método anticonceptivo altamente efectivo (es decir, dispositivo intrauterino que contiene cobre, uso establecido de métodos anticonceptivos hormonales orales, insertados, inyectados o implantados, o esterilización masculina/femenina, etc.)
• WOCBP debe comprometerse a no donar óvulos (óvulos, ovocitos) con fines de reproducción durante este período. El investigador debe evaluar la eficacia del método anticonceptivo en relación con la primera dosis de la intervención del estudio.

El investigador es responsable de revisar el historial médico, el historial menstrual y la actividad sexual reciente para disminuir el riesgo de inclusión de una mujer con un embarazo casi no detectado.

• Participantes masculinos: Los participantes masculinos son elegibles para participar si aceptan lo siguiente durante el período de intervención y durante 6 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio para permitir la eliminación de cualquier esperma alterado: Los pacientes masculinos deben usar un condón cuando tengan relaciones sexuales con una mujer en edad fértil (WOCBP) mientras recibe tratamiento con nirogacestat y durante al menos 6 meses después de la última dosis. La pareja femenina también debe usar una forma adicional de anticoncepción altamente efectiva, si está en edad fértil.
• Consentimiento informado firmado y fechado por el participante del estudio.
• Dispuesto y capaz de cumplir con las visitas programadas, el plan de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros procedimientos.

Criterio de exclusión:

• Tratamiento previo con belantamab mafodotina
• Terapia antimieloma sistémica (incluidos los esteroides sistémicos) dentro de ≤14 días, o plasmaféresis dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
• Uso de un fármaco en investigación dentro de los 14 días o cinco semividas (lo que sea más largo) anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
• Tratamiento previo con un anticuerpo monoclonal dentro de los 30 días posteriores a la recepción de la primera dosis de los medicamentos del estudio.
• Radioterapia dentro de las 2 semanas previas al ingreso al estudio (las lesiones óseas que requieren radiación pueden tratarse con radioterapia limitada [es decir, ≤ 25 % de la médula ósea en el campo] durante este período).
• Pacientes con antecedentes de trasplante de células madre (autólogo o alogénico) dentro de los 100 días anteriores a la inscripción en el estudio.
• Se excluirán los pacientes con amiloidosis AL.
• El participante no debe haberse sometido a una cirugía mayor ≤4 semanas antes de iniciar el tratamiento del estudio.
• Evidencia de sangrado mucoso o interno activo.
• Presencia de afección renal activa (infección o requerimiento de diálisis). Los participantes con proteinuria aislada resultante de mieloma múltiple son elegibles, siempre que cumplan con los criterios dados
• Enfermedad hepática o biliar activa actual (con la excepción del síndrome de Gilbert o cálculos biliares asintomáticos, o enfermedad hepática crónica estable según la evaluación del investigador).
• Se excluyen los participantes con neoplasias malignas invasivas distintas del mieloma múltiple, a menos que la segunda neoplasia maligna se haya considerado médicamente estable durante al menos 2 años. El participante no debe estar recibiendo terapia activa, aparte de la terapia hormonal para esta enfermedad, con la excepción de carcinoma de células basales no metastásico, carcinoma de piel de células escamosas o carcinoma in situ tratado con éxito.

• Evidencia de riesgo cardiovascular incluyendo cualquiera de los siguientes:

  • Evidencia de arritmias actuales clínicamente significativas no tratadas, incluidas anomalías clínicamente significativas en el ECG, incluido bloqueo auriculoventricular (AV) de segundo grado (Mobitz tipo II) o tercer grado.
  • Antecedentes de infarto de miocardio, síndromes coronarios agudos (incluida la angina inestable), angioplastia coronaria o colocación de stent o injerto de derivación en los 3 meses previos a la selección
  • Insuficiencia cardíaca de clase III o IV según la definición del sistema de clasificación funcional de la New York Heart Association.
  • Hipertensión no controlada
  • Uso de medicamentos concomitantes que se sabe que prolongan el intervalo QT/QTcF, incluidos los antiarrítmicos de Clase Ia (p. ej., quinidina, procainamida, disopromida) y Clase III (p. ej., dofetilida, ibutilida, sotalol) en el momento del consentimiento informado. Se permiten medicamentos no antiarrítmicos que pueden prolongar el intervalo QT/QTcF siempre que el participante no tenga factores de riesgo adicionales para Torsades de Pointes (TdP).
• Reacción conocida de hipersensibilidad inmediata o retardada o reacción idiosincrásica a fármacos químicamente relacionados con belantamab mafodotin, o cualquiera de los componentes del tratamiento del estudio.
• Hembra gestante o lactante.
• Infección activa que requiere tratamiento.

• El participante tiene una infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), a menos que el participante pueda cumplir con todos los siguientes criterios:

  1. Terapia antirretroviral (TAR) establecida durante al menos 4 semanas y carga viral del VIH
  2. Recuento de células T CD4+ (CD4+) ≥350 células/μL, y
  3. Sin antecedentes de infecciones oportunistas definitorias de inmunodeficiencia adquirida en los últimos 12 meses.

Nota: Se debe tener en cuenta el TAR y los antimicrobianos profilácticos que pueden tener una interacción farmacológica y/o toxicidades superpuestas con belantamab mafodotina u otros productos combinados, según corresponda.

• Presencia del antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) o del anticuerpo central de la hepatitis B (HBcAb en la selección o en los 3 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio). Nota: Los participantes con anticuerpos contra la hepatitis B positivos debido a una enfermedad previamente resuelta pueden inscribirse, solo si se obtiene una prueba de ARN de hepatitis B negativa confirmatoria.
• Resultado positivo de la prueba de anticuerpos contra la hepatitis C o resultado positivo de la prueba de ARN de la hepatitis C en la selección o en los 3 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Nota: Los participantes con anticuerpos contra la hepatitis C positivos debido a una enfermedad previamente resuelta pueden inscribirse, solo si se obtiene una prueba de ARN de hepatitis C negativa confirmatoria. La prueba de ARN de hepatitis es opcional y los participantes con prueba de anticuerpos de hepatitis C negativa no están obligados a someterse también a la prueba de ARN de hepatitis C
• Enfermedad corneal actual excepto queratopatía punteada leve. Nota: Se permiten participantes con queratopatía punteada leve.
• El participante no debe usar lentes de contacto mientras participa en este estudio.
• Cualquier trastorno médico, psiquiátrico preexistente grave y/o inestable u otras afecciones (incluidas anomalías de laboratorio) que podrían interferir con la seguridad del participante, la obtención del consentimiento informado o el cumplimiento de los procedimientos del estudio.
• El participante del estudio tiene síndrome de malabsorción conocido o condiciones gastrointestinales preexistentes que pueden afectar la absorción de nirogacestat (p. ej., derivación gástrica, banda gástrica u otros procedimientos gástricos que alterarían la absorción); No se permite la administración de nirogacestat por sonda nasogástrica o sonda de gastrostomía.
• Administración concomitante de un inhibidor o inductor potente o moderado de CYP3A4 dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de nirogacestat (es posible que deba expandirse para incluir los alimentos que están prohibidos). Tenga en cuenta que la administración de un inhibidor o inductor potente o moderado de CYP3A está prohibida durante la participación en el estudio.