Une étude sur Belantamab Mafodotin et Nirogacestat chez des personnes atteintes de myélome multiple qui n'ont pas répondu au traitement ou qui sont revenues après le traitement

Critère d'intégration:

• Patients atteints d'un myélome multiple récidivant ou réfractaire traités avec 3 lignes de traitement antérieures ou plus. Le myélome multiple récidivant/réfractaire est défini par les critères mis à jour de l'International Myeloma Working Group (IMWG).

• Les patients doivent avoir une maladie mesurable définie par un ou plusieurs des éléments suivants :

  1. Protéine sérique du myélome (M) supérieure ou égale à 0,5 g/dL (5 g/L).
  2. Protéine M urinaire ≥ 200 mg/24 h.
  3. Niveau de chaîne légère libre impliqué ≥ 10 mg/dL (≥ 100 mg/L) et un rapport FLC sérique anormal (1,65). Plasmocytome(s) mesurable(s) vérifié(s) par imagerie ou biopsie (≥1 lésion d'un diamètre unique ≥2 cm)

  e. Une biopsie de la moelle osseuse démontrant une infiltration ≥ 30 % de plasmocytes clonaux vérifiée par immunohistochimie CD138.

• Avoir subi une greffe autologue de cellules souches ou être considéré comme inéligible à la greffe.
• Les patients qui ont déjà reçu des cellules CAR T sont éligibles. Les patients qui ont déjà reçu un traitement dirigé par BCMA, autre que le mafodotin belantamab, sont éligibles. Les patients qui ont déjà reçu une allogreffe de cellules souches > 100 jours avant sont éligibles.
• Patients de sexe féminin ou masculin âgés de ≥ 18 ans.
• Statut de performance (PS) du Groupe coopératif d'oncologie de l'Est (ECOG) 0-2. La PS-3 est autorisée si la PS est due uniquement à des douleurs osseuses.

• Remplir les critères de fonctionnement adéquat du système d'organes sur la base des évaluations de sécurité

  °Hématologique

• Nombre absolu de neutrophiles (ANC)a ≥1,0 ​​× 10^9/L
• Hémoglobine a ≥8,0 g/dL

• Plaquettes a ≥50 × 10^9/L

  °Hépatique

• Bilirubine totale ≤ 1,5 × LSN ; (la bilirubine isolée> 1,5 × LSN est acceptable si la bilirubine est fractionnée et la bilirubine directe est
• ALT ≤ 2,5 × LSN °Rénal
• DFGeb ≥30 mL/min/1,73 m^2

• Urine ponctuelle (rapport albumine/créatinine à partir de l'urine ponctuelle) ≤ 500 mg/g (56 mg/mmol) OU Bandelette urinaire Négatif/trace (si ³1+ uniquement éligible si confirmé

  ° Cardiaque

• Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) par ECHO ≥ 40 % Remarque : Les résultats de laboratoire obtenus lors du dépistage doivent être utilisés pour déterminer les critères d'éligibilité. Dans les situations où les résultats de laboratoire sont en dehors de la plage autorisée, l'investigateur peut retester le participant et le résultat de dépistage ultérieur dans la plage peut être utilisé pour confirmer l'éligibilité.

  1. Sans prise en charge du facteur de croissance au cours des 14 derniers jours, à l'exclusion de l'érythropoïétine. Les transfusions sont autorisées
  2. Tel que calculé par la formule Modified Diet in Renal Disease (MDRD).
• Effets aigus résolus de tout traitement antérieur jusqu'à la gravité initiale ou grade CTCAE ≤ 1, à l'exception de la neuropathie périphérique attribuable au bortézomib.

• Participantes : Une participante peut participer si elle n'est pas enceinte ou si elle n'allaite pas et si au moins une des conditions suivantes s'applique :

  ° N'est pas une femme en âge de procréer (WOCBP)

• Le potentiel de non-procréation est défini comme suit (pour des raisons autres que médicales) :

  ° 45 ans et n'a pas eu de règles depuis > 1 an

• Les patientes en aménorrhée depuis
• Post-hystérectomie, ovariectomie post-bilatérale ou ligature post-tubaire. L'hystérectomie ou l'ovariectomie documentée doit être confirmée par des dossiers médicaux de la procédure réelle ou confirmée par une échographie. La ligature des trompes doit être confirmée par les dossiers médicaux de la procédure réelle.

OU ALORS

• Est un WOCBP et accepte d'utiliser une méthode contraceptive très efficace (avec un taux d'échec de
• WOCBP doit avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif dans les 72 heures précédant le traitement par nirogacestat et doit accepter d'utiliser une méthode de contraception très efficace (c.-à-d. dispositif intra-utérin contenant du cuivre, utilisation établie d'une méthode de contraception hormonale orale, insérée, injectée ou implantée, ou stérilisation masculine/féminine, etc.)
• WOCBP doit accepter de ne pas donner d'ovules (ovules, ovocytes) à des fins de reproduction pendant cette période. L'investigateur doit évaluer l'efficacité de la méthode contraceptive par rapport à la première dose de l'intervention à l'étude.

L'investigateur est responsable de l'examen des antécédents médicaux, des antécédents menstruels et de l'activité sexuelle récente afin de réduire le risque d'inclusion d'une femme dont la grossesse n'a presque pas été détectée.

• Participants masculins : les participants masculins sont éligibles pour participer s'ils acceptent ce qui suit pendant la période d'intervention et pendant 6 mois après la dernière dose du traitement à l'étude pour permettre l'élimination de tout sperme altéré : les patients masculins doivent utiliser un préservatif lorsqu'ils ont des rapports sexuels avec une femme en âge de procréer (WOCBP) pendant le traitement par nirogacestat et pendant au moins 6 mois après la dernière dose. Une forme supplémentaire de contraception hautement efficace doit également être utilisée par la partenaire féminine, si elle est en âge de procréer
• Consentement éclairé signé et daté par le participant à l'étude.
• Disposé et capable de se conformer aux visites prévues, au plan de traitement, aux tests de laboratoire et aux autres procédures.

Critère d'exclusion:

• Traitement antérieur par belantamab mafodotin
• Traitement anti-myélome systémique (y compris les stéroïdes systémiques) dans les ≤ 14 jours, ou plasmaphérèse dans les 7 jours précédant la première dose du médicament à l'étude.
• Utilisation d'un médicament expérimental dans les 14 jours ou cinq demi-vies (selon la plus longue) précédant la première dose du médicament à l'étude.
• Traitement antérieur avec un anticorps monoclonal dans les 30 jours suivant la réception de la première dose de médicaments à l'étude.
• Radiothérapie dans les 2 semaines précédant l'entrée à l'étude (les lésions osseuses nécessitant une radiothérapie peuvent être traitées avec une radiothérapie limitée [c'est-à-dire ≤ 25 % de la moelle osseuse dans le champ] pendant cette période).
• Patients ayant des antécédents de greffe de cellules souches (autologues ou allogéniques) dans les 100 jours précédant l'inscription à l'étude.
• Les patients atteints d'amylose AL seront exclus.
• Le participant ne doit pas avoir subi de chirurgie majeure ≤ 4 semaines avant le début du traitement de l'étude.
• Preuve d'hémorragie muqueuse ou interne active.
• Présence d'une affection rénale active (infection ou besoin de dialyse). Les participants atteints de protéinurie isolée résultant d'un myélome multiple sont éligibles, à condition qu'ils remplissent les critères indiqués
• Maladie hépatique ou biliaire active actuelle (à l'exception du syndrome de Gilbert ou des calculs biliaires asymptomatiques, ou d'une autre maladie hépatique chronique stable selon l'évaluation de l'investigateur).
• Les participants atteints de tumeurs malignes invasives autres que le myélome multiple sont exclus, à moins que la deuxième tumeur maligne n'ait été considérée comme médicalement stable depuis au moins 2 ans. Le participant ne doit pas recevoir de traitement actif, autre qu'un traitement hormonal pour cette maladie, à l'exception des carcinomes basocellulaires non métastatiques, des carcinomes cutanés épidermoïdes ou des carcinomes in situ traités avec succès.

• Preuve de risque cardiovasculaire, y compris l'un des éléments suivants :

  • Preuve d'arythmies non traitées cliniquement significatives actuelles, y compris des anomalies ECG cliniquement significatives, y compris un bloc auriculo-ventriculaire (AV) du 2e degré (Mobitz Type II) ou du 3e degré.
  • Antécédents d'infarctus du myocarde, de syndromes coronariens aigus (y compris l'angor instable), d'angioplastie coronarienne ou de pose d'un stent ou d'un pontage dans les 3 mois suivant le dépistage
  • Insuffisance cardiaque de classe III ou IV telle que définie par le système de classification fonctionnelle de la New York Heart Association.
  • Hypertension non contrôlée
  • Utilisation concomitante de médicaments connus pour allonger l'intervalle QT/QTcF, y compris les antiarythmiques de classe Ia (par exemple, quinidine, procaïnamide, disopromide) et de classe III (par exemple, dofétilide, ibutilide, sotalol) au moment du consentement éclairé. Les médicaments non antiarythmiques qui peuvent prolonger l'intervalle QT/QTcF sont autorisés à condition que le participant ne présente pas de facteurs de risque supplémentaires de torsades de pointes (TdP).
• Réaction d'hypersensibilité immédiate ou retardée connue ou réaction idiosyncrasique à des médicaments chimiquement liés au mafodotin de belantamab, ou à l'un des composants du traitement à l'étude.
• Femelle gestante ou allaitante.
• Infection active nécessitant un traitement.

• Le participant a une infection connue par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), à moins qu'il ne puisse répondre à tous les critères suivants :

  1. Traitement antirétroviral (ART) établi depuis au moins 4 semaines et charge virale VIH
  2. Les lymphocytes T CD4+ (CD4+) comptent ≥350 cellules/μL, et
  3. Aucun antécédent d'infections opportunistes définies par le déficit immunitaire acquis au cours des 12 derniers mois.

Remarque : Il faut tenir compte des antirétroviraux et des antimicrobiens prophylactiques qui peuvent avoir une interaction médicamenteuse et/ou des toxicités qui se chevauchent avec le mafodotin belantamab ou d'autres produits combinés, selon le cas.

• Présence d'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) ou d'anticorps anti-hépatite B (HBcAb lors du dépistage ou dans les 3 mois précédant la première dose du traitement à l'étude). Remarque : Les participants avec des anticorps anti-hépatite B positifs en raison d'une maladie résolue antérieure peuvent être inscrits, uniquement si un test d'ARN de l'hépatite B négatif de confirmation est obtenu.
• Résultat positif du test d'anticorps contre l'hépatite C ou résultat positif du test d'ARN de l'hépatite C lors du dépistage ou dans les 3 mois précédant la première dose du traitement à l'étude. Remarque : Les participants avec des anticorps anti-hépatite C positifs en raison d'une maladie résolue antérieure peuvent être inscrits, uniquement si un test d'ARN de l'hépatite C négatif de confirmation est obtenu. Le test d'ARN de l'hépatite est facultatif et les participants dont le test d'anticorps anti-hépatite C est négatif ne sont pas tenus de subir également un test d'ARN de l'hépatite C
• Maladie cornéenne actuelle, à l'exception d'une kératopathie ponctuée légère. Remarque : les participants atteints de kératopathie ponctuée légère sont autorisés.
• Le participant ne doit pas utiliser de lentilles de contact pendant sa participation à cette étude.
• Tout trouble médical, psychiatrique préexistant grave et/ou instable ou d'autres conditions (y compris les anomalies de laboratoire) qui pourraient interférer avec la sécurité du participant, l'obtention du consentement éclairé ou la conformité aux procédures de l'étude.
• Le participant à l'étude a un syndrome de malabsorption connu ou des conditions gastro-intestinales préexistantes qui peuvent altérer l'absorption du nirogacestat (par exemple, un pontage gastrique, un anneau abdominal ou d'autres procédures gastriques qui modifieraient l'absorption) ; l'administration de nirogacestat par sonde nasogastrique ou gastrostomie n'est pas autorisée.
• Administration concomitante d'un inhibiteur ou d'un inducteur puissant ou modéré du CYP3A4 dans les 14 jours précédant la première dose de nirogacestat (cela peut devoir être dépensé pour inclure les aliments interdits). Veuillez noter que l'administration d'un inhibiteur ou d'un inducteur puissant ou modéré du CYP3A doit être interdite. lors de la participation à l'étude.