Um estudo de Belantamab Mafodotin e Nirogacestat em pessoas com mieloma múltiplo que não responderam ao tratamento ou voltaram após o tratamento

Critério de inclusão:

• Pacientes com mieloma múltiplo recidivante ou refratário tratados com 3 ou mais linhas de terapia anteriores. O mieloma múltiplo recidivado/refratário é definido pelos critérios atualizados do International Myeloma Working Group (IMWG).

• Os pacientes precisam ter doença mensurável definida por um ou mais dos seguintes:

  1. Mieloma sérico (M)-proteína maior ou igual a 0,5 g/dL (5 g/L).
  2. Proteína M na urina ≥ 200 mg/24 h.
  3. Nível de cadeia leve livre envolvido ≥10 mg/dL (≥100 mg/L) e uma relação FLC sérica anormal (1,65). Plasmocitoma(s) mensurável(is) verificado(s) por imagem ou biópsia (≥1 lesão com um único diâmetro de ≥2cm)

  e. Uma biópsia de medula óssea demonstrando ≥30% de infiltração de células plasmáticas clonais verificada por imuno-histoquímica de CD138.

• Foram submetidos a transplante autólogo de células-tronco ou são considerados inelegíveis para transplante.
• Os pacientes que receberam células CAR T anteriores são elegíveis. Os pacientes que receberam terapia prévia dirigida por BCMA, além de belantamab mafodotin, são elegíveis. Os pacientes que receberam transplante alogênico de células-tronco antes de mais de 100 dias são elegíveis.
• Pacientes do sexo feminino ou masculino com idade ≥18 anos.
• Status de Desempenho (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2. A PS-3 é permitida se a PS for causada apenas por dor óssea.

• Cumprir os critérios para função adequada do sistema de órgãos com base em avaliações de segurança

  °Hematológico

• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC)a ≥1,0 ​​× 10^9/L
• Hemoglobina a ≥8,0 g/dL

• Plaquetas a ≥50 × 10^9/L

  °Hepático

• Bilirrubina total ≤1,5 ​​× LSN; (bilirrubina isolada >1,5 × LSN é aceitável se a bilirrubina for fracionada e a bilirrubina direta for
• ALT ≤ 2,5 × LSN °Renal
• eGFRb ≥30 mL/min/1,73 m^2

• Urina spot (relação albumina/creatinina da urina spot) ≤ 500 mg/g (56 mg/mmol) OU vareta reagente de urina Negativo/traço (se ³1+ apenas elegível se confirmado

  °Cardíaco

• Fração de Ejeção do Ventrículo Esquerdo (LVEF) por ECO ≥40% Observação: Os resultados laboratoriais obtidos durante a triagem devem ser usados ​​para determinar os critérios de elegibilidade. Em situações em que os resultados laboratoriais estejam fora do intervalo permitido, o investigador pode testar novamente o participante e o resultado subsequente da triagem dentro do intervalo pode ser usado para confirmar a elegibilidade.

  1. Sem suporte de fator de crescimento nos últimos 14 dias, excluindo eritropoetina. Transfusões são permitidas
  2. Conforme calculado pela fórmula Modified Diet in Renal Disease (MDRD).
• Efeitos agudos resolvidos de qualquer terapia anterior até a gravidade basal ou grau CTCAE ≤ 1, com exceção da neuropatia periférica atribuível ao bortezomibe.

• Participantes do sexo feminino: Uma participante do sexo feminino é elegível para participar se não estiver grávida ou amamentando e pelo menos uma das seguintes condições se aplicar:

  ° Não é uma mulher com potencial para engravidar (WOCBP)

• A possibilidade de não engravidar é definida da seguinte forma (por razões que não sejam médicas):

  ° 45 anos de idade e não menstrua há >1 ano

• Pacientes que estiveram amenorréicas por
• Pós-histerectomia, pós-ooforectomia bilateral ou pós-laqueadura tubária. Histerectomia ou ooforectomia documentadas devem ser confirmadas com registros médicos do procedimento real ou confirmadas por ultrassom. A laqueadura deve ser confirmada com registros médicos do procedimento real.

OU

• É um WOCBP e concorda em usar um método contraceptivo altamente eficaz (com uma taxa de falha de
• WOCBP deve ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo dentro de 72 horas antes do tratamento com nirogacestat e deve concordar em usar um método contraceptivo altamente eficaz (ou seja, dispositivo intrauterino contendo cobre, uso estabelecido de método contraceptivo hormonal oral, inserido, injetado ou implantado, ou esterilização masculina/feminina, etc.)
• WOCBP deve concordar em não doar óvulos (óvulos, oócitos) para fins de reprodução durante este período. O investigador deve avaliar a eficácia do método contraceptivo em relação à primeira dose da intervenção do estudo.

O investigador é responsável pela revisão do histórico médico, histórico menstrual e atividade sexual recente para diminuir o risco de inclusão de uma mulher com uma gravidez quase não detectada.

• Participantes do sexo masculino: Os participantes do sexo masculino são elegíveis para participar se concordarem com o seguinte durante o período de intervenção e por 6 meses após a última dose do tratamento do estudo para permitir a eliminação de qualquer esperma alterado: Pacientes do sexo masculino devem usar preservativo ao ter relações sexuais com uma mulher com potencial para engravidar (WOCBP) durante o tratamento com nirogacestate e por pelo menos 6 meses após a última dose. Uma forma adicional de contracepção altamente eficaz também deve ser usada pela parceira, se houver potencial para engravidar
• Termo de Consentimento Livre e Esclarecido assinado e datado pelo participante do estudo.
• Disposto e capaz de cumprir consultas agendadas, plano de tratamento, exames laboratoriais e outros procedimentos.

Critério de exclusão:

• Tratamento prévio com belantamab mafodotina
• Terapia anti-mieloma sistêmica (incluindo esteróides sistêmicos) dentro de ≤ 14 dias, ou plasmaférese dentro de 7 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo.
• Uso de um medicamento experimental dentro de 14 dias ou cinco meias-vidas (o que for mais longo) antes da primeira dose do medicamento em estudo.
• Tratamento prévio com um anticorpo monoclonal dentro de 30 dias após o recebimento da primeira dose dos medicamentos do estudo.
• Radioterapia dentro de 2 semanas antes da entrada no estudo (lesões ósseas que requerem radiação podem ser tratadas com radioterapia limitada [isto é, ≤ 25% da medula óssea no campo] durante este período).
• Pacientes com histórico de transplante de células-tronco (autólogo ou alogênico) nos 100 dias anteriores à inscrição no estudo.
• Pacientes com amiloidose AL serão excluídos.
• O participante não deve ter feito cirurgia de grande porte ≤4 semanas antes de iniciar o tratamento do estudo.
• Evidência de mucosa ativa ou sangramento interno.
• Presença de condição renal ativa (infecção ou necessidade de diálise). Os participantes com proteinúria isolada resultante de mieloma múltiplo são elegíveis, desde que preencham os critérios fornecidos
• Doença hepática ou biliar ativa atual (com exceção da síndrome de Gilbert ou cálculos biliares assintomáticos, ou doença hepática crônica estável de acordo com a avaliação do investigador).
• Participantes com malignidades invasivas que não sejam mieloma múltiplo são excluídos, a menos que a segunda malignidade tenha sido considerada clinicamente estável por pelo menos 2 anos. O participante não deve estar recebendo terapia ativa, exceto terapia hormonal para esta doença, com exceção de células basais não metastáticas tratadas com sucesso, carcinoma de pele de células escamosas ou carcinoma in situ.

• Evidência de risco cardiovascular, incluindo qualquer um dos seguintes:

  • Evidência de arritmias atuais clinicamente significativas não tratadas, incluindo anormalidades de ECG clinicamente significativas, incluindo bloqueio atrioventricular (AV) de 2º grau (Mobitz tipo II) ou 3º grau.
  • História de infarto do miocárdio, síndromes coronarianas agudas (incluindo angina instável), angioplastia coronariana ou stent ou enxerto de bypass dentro de 3 meses após a triagem
  • Insuficiência cardíaca classe III ou IV, conforme definido pelo sistema de classificação funcional da New York Heart Association.
  • hipertensão descontrolada
  • Uso concomitante de medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QT/QTcF, incluindo classe Ia (por exemplo, quinidina, procainamida, disopromida) e classe III (por exemplo, dofetilida, ibutilida, sotalol) no momento do consentimento informado. Medicamentos não antiarrítmicos que podem prolongar o intervalo QT/QTcF são permitidos desde que o participante não tenha fatores de risco adicionais para Torsades de Pointes (TdP).
• Reação de hipersensibilidade imediata ou tardia conhecida ou reação idiossincrática a medicamentos quimicamente relacionados a belantamabe mafodotina ou a qualquer um dos componentes do tratamento em estudo.
• Fêmea grávida ou lactante.
• Infecção ativa que requer tratamento.

• O participante tem infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV), a menos que o participante possa atender a todos os seguintes critérios:

  1. Terapia anti-retroviral (ART) estabelecida por pelo menos 4 semanas e carga viral do HIV
  2. Contagens de células T CD4+ (CD4+) ≥350 células/μL, e
  3. Sem história de infecções oportunistas definidoras de imunodeficiência adquirida nos últimos 12 meses.

Nota: Deve-se levar em consideração a TARV e antimicrobianos profiláticos que possam ter uma interação medicamentosa e/ou toxicidades sobrepostas com belantamabe mafodotina ou outros produtos combinados, conforme relevante.

• Presença de antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) ou anticorpo central da hepatite B (HBcAb na triagem ou dentro de 3 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo). Nota: Os participantes com anticorpo positivo para Hepatite B devido a doença previamente resolvida podem ser inscritos, apenas se for obtido um teste confirmatório de ARN de Hepatite B negativo.
• Resultado positivo do teste de anticorpo para hepatite C ou resultado positivo do teste de RNA da hepatite C na triagem ou dentro de 3 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo. Nota: Os participantes com anticorpo positivo para Hepatite C devido a doença previamente resolvida podem ser inscritos, apenas se for obtido um teste confirmatório de ARN de Hepatite C negativo. O teste de RNA de hepatite é opcional e os participantes com teste negativo de anticorpo para hepatite C não são obrigados a se submeter também ao teste de RNA de hepatite C
• Doença atual da córnea, exceto ceratopatia pontilhada leve. Nota: Os participantes com ceratopatia pontilhada leve são permitidos.
• O participante não deve usar lentes de contato enquanto estiver participando deste estudo.
• Qualquer distúrbio médico, psiquiátrico pré-existente grave e/ou instável ou outras condições (incluindo anormalidades laboratoriais) que possam interferir na segurança do participante, obtenção de consentimento informado ou conformidade com os procedimentos do estudo.
• O participante do estudo tem síndrome de má absorção conhecida ou condições gastrointestinais preexistentes que podem prejudicar a absorção de nirogacestat (por exemplo, bypass gástrico, banda abdominal ou outros procedimentos gástricos que possam alterar a absorção); a administração de nirogacestat via sonda nasogástrica ou sonda de gastrostomia não é permitida.
• Administração concomitante de um inibidor ou indutor forte ou moderado do CYP3A4 dentro de 14 dias antes da primeira dose de nirogacestat (pode ser necessário despendê-lo para incluir os alimentos proibidos). Observe que a administração de um inibidor ou indutor forte ou moderado do CYP3A deve ser proibida durante a participação no estudo.