En studie av Belantamab Mafodotin och Nirogacestat hos personer med multipelt myelom som inte har svarat på behandling eller har kommit tillbaka efter behandling

Inklusionskriterier:

• Patienter med recidiverande eller refraktärt multipelt myelom som behandlats med 3 eller fler tidigare behandlingslinjer. Återfall/refraktär multipelt myelom definieras av International Myeloma Working Group (IMWG) uppdaterade kriterier.

• Patienter måste ha en mätbar sjukdom som definieras av ett eller flera av följande:

  1. Serummyelom (M)-protein större än eller lika med 0,5 g/dL (5 g/L).
  2. Urin M-protein ≥ 200 mg/24 timmar.
  3. Involverad nivå av fri lätt kedja ≥10 mg/dL (≥100 mg/L) och ett onormalt serum-FLC-förhållande (1,65). Mätbara plasmacytom verifierade genom bildbehandling eller biopsi (≥1 lesion som har en enda diameter på ≥2cm)

  e. En benmärgsbiopsi som visar ≥30 % infiltration av klonala plasmaceller verifierad med CD138-immunhistokemi.

• Har genomgått autolog stamcellstransplantation eller anses vara olämplig för transplantation.
• Patienter som har fått tidigare CAR T-celler är berättigade. Patienter som har fått tidigare BCMA-riktad behandling, annan än belantamab mafodotin, är berättigade. Patienter som tidigare har fått allogen stamcellstransplantation >100 dagar tidigare är berättigade.
• Kvinnliga eller manliga patienter ålder ≥18 år.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status (PS) 0-2. PS-3 är tillåtet om PS enbart beror på skelettsmärta.

• Uppfyll kriterierna för adekvat organsystemfunktion baserat på säkerhetsbedömningar

  °Hematologiska

• Absolut neutrofilantal (ANC)a ≥1,0 ​​× 10^9/L
• Hemoglobin a ≥8,0 g/dL

• Blodplättar a ≥50 × 10^9/L

  °Hepatisk

• Totalt bilirubin ≤1,5 ​​× ULN; (isolerat bilirubin >1,5 × ULN är acceptabelt om bilirubin fraktioneras och direkt bilirubin är
• ALT ≤ 2,5 × ULN °Njure
• eGFRb ≥30 ml/min/1,73 m^2

• Punkturin (förhållande albumin/kreatinin från punkturin) ≤ 500 mg/g (56 mg/mmol) ELLER Urinsticka Negativ/spår (om ³1+ endast kvalificerad om bekräftad

  °Hjärtat

• Vänsterkammars ejektionsfraktion (LVEF) med ECHO ≥40% Obs: Laboratorieresultat som erhållits under screening bör användas för att fastställa behörighetskriterier. I situationer där laboratorieresultat ligger utanför det tillåtna intervallet, kan utredaren testa deltagaren igen och det efterföljande screeningsresultatet inom intervallet kan användas för att bekräfta kvalificering.

  1. Utan tillväxtfaktorstöd de senaste 14 dagarna, exklusive erytropoietin. Transfusioner är tillåtna
  2. Beräknat med formeln Modified Diet in Renal Disease (MDRD).
• Åtgärdade akuta effekter av eventuell tidigare behandling till utgångsnivå eller CTCAE-grad ≤ 1, med undantag för perifer neuropati som kan tillskrivas bortezomib.

• Kvinnliga deltagare: En kvinnlig deltagare är berättigad att delta om hon inte är gravid eller ammar, och minst ett av följande villkor gäller:

  ° Är inte en fertil kvinna (WOCBP)

• Icke fertil ålder definieras enligt följande (av andra än medicinska skäl):

  ° 45 år och inte haft mens på >1 år

• Patienter som varit amenorroiska för
• Post-hysterektomi, post-bilateral ooforektomi eller post-tubal ligering. Dokumenterad hysterektomi eller ooforektomi måste bekräftas med journal över själva ingreppet eller bekräftas av ultraljud. Tuballigation måste bekräftas med medicinska journaler över själva ingreppet.

ELLER

• Är en WOCBP och går med på att använda en preventivmetod som är mycket effektiv (med en felfrekvens på
• WOCBP måste ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest inom 72 timmar före behandling med nirogacestat och måste gå med på att använda en mycket effektiv preventivmetod (dvs. kopparinnehållande intrauterin anordning, etablerad användning av oral, införd, injicerad eller implanterad hormonell preventivmetod, eller sterilisering av män/kvinnor, etc.)
• WOCBP måste gå med på att inte donera ägg (ägg, oocyter) i reproduktionssyfte under denna period. Utredaren bör utvärdera effektiviteten av preventivmetoden i förhållande till den första dosen av studieintervention.

Utredaren är ansvarig för genomgång av sjukdomshistoria, menstruationshistoria och nyligen genomförd sexuell aktivitet för att minska risken för inkludering av en kvinna med en nästan oupptäckt graviditet.

• Manliga deltagare: Manliga deltagare är berättigade att delta om de samtycker till följande under interventionsperioden och i 6 månader efter den sista dosen av studiebehandlingen för att möjliggöra eliminering av eventuella förändrade spermier: Manliga patienter måste använda kondom när de har samlag med en kvinna i fertil ålder (WOCBP) under behandling med nirogacestat och i minst 6 månader efter den sista dosen. En ytterligare form av mycket effektiv preventivmedel bör också användas av den kvinnliga partnern, om den är i fertil ålder
• Undertecknat och daterat informerat samtycke av studiedeltagare.
• Vill och kan följa schemalagda besök, behandlingsplan, laboratorietester och andra procedurer.

Exklusions kriterier:

• Tidigare behandling med belantamab mafodotin
• Systemisk antimyelombehandling (inklusive systemiska steroider) inom ≤14 dagar, eller plasmaferes inom 7 dagar före den första dosen av studieläkemedlet.
• Användning av ett prövningsläkemedel inom 14 dagar eller fem halveringstider (beroende på vilket som är längre) före den första dosen av studieläkemedlet.
• Tidigare behandling med en monoklonal antikropp inom 30 dagar efter mottagande av den första dosen av studieläkemedel.
• Strålbehandling inom 2 veckor innan studiestart (benskador som kräver strålning kan behandlas med begränsad [d.v.s. ≤ 25 % av benmärgen i fält] strålbehandling under denna period).
• Patienter med stamcellstransplantation i anamnesen (autolog eller allogen) inom 100 dagar före studieregistreringen.
• Patienter med AL-amyloidos kommer att exkluderas.
• Deltagaren får inte ha genomgått en större operation ≤4 veckor innan studiebehandlingen påbörjades.
• Bevis på aktiv slemhinneblödning eller inre blödning.
• Förekomst av aktivt njurtillstånd (infektion eller behov av dialys). Deltagare med isolerad proteinuri till följd av multipelt myelom är berättigade, förutsatt att de uppfyller de givna kriterierna
• Aktuell aktiv lever- eller gallsjukdom (med undantag för Gilberts syndrom eller asymtomatiska gallsten, eller på annat sätt stabil kronisk leversjukdom enligt utredarens bedömning).
• Deltagare med andra invasiva maligniteter än multipelt myelom är uteslutna, såvida inte den andra maligniteten har ansetts vara medicinskt stabil i minst 2 år. Deltagaren får inte få aktiv terapi, annat än hormonell terapi för denna sjukdom med undantag för framgångsrikt behandlad icke-metastaserande basalcell, skivepitelcancer eller in-situ karcinom.

• Bevis på kardiovaskulär risk inklusive något av följande:

  • Bevis på aktuella kliniskt signifikanta obehandlade arytmier, inklusive kliniskt signifikanta EKG-avvikelser inklusive 2:a gradens (Mobitz typ II) eller 3:e gradens atrioventrikulära (AV) block.
  • Anamnes på hjärtinfarkt, akuta kranskärlssyndrom (inklusive instabil angina), kranskärlsplastik eller stenting eller bypass-transplantation inom 3 månader efter screening
  • Klass III eller IV hjärtsvikt enligt definitionen av New York Heart Associations funktionella klassificeringssystem.
  • Okontrollerad hypertoni
  • Användning av samtidig medicinering som är kända för att förlänga QT/QTcF-intervallet inklusive klass Ia (t.ex. kinidin, prokainamid, disopromid) och klass III (t.ex. dofetilid, ibutilid, sotalol) antiarytmika vid tidpunkten för informerat samtycke. Icke-antiarytmiska läkemedel som kan förlänga QT/QTcF-intervallet är tillåtna förutsatt att deltagaren inte har ytterligare riskfaktorer för Torsades de Pointes (TdP).
• Känd omedelbar eller fördröjd överkänslighetsreaktion eller idiosynkratisk reaktion på läkemedel som är kemiskt relaterade till belantamab mafodotin, eller någon av komponenterna i studiebehandlingen.
• Dräktig eller ammande hona.
• Aktiv infektion som kräver behandling.

• Deltagaren har känd infektion med humant immunbristvirus (HIV), såvida inte deltagaren kan uppfylla alla följande kriterier:

  1. Etablerad antiretroviral terapi (ART) i minst 4 veckor och HIV-virusmängd
  2. CD4+ T-cell (CD4+) räknar ≥350 celler/μL, och
  3. Ingen historia av förvärvad immunbrist som definierar opportunistiska infektioner under de senaste 12 månaderna.

Obs: Hänsyn måste tas till ART och profylaktiska antimikrobiella medel som kan ha en läkemedelsinteraktion och/eller överlappande toxicitet med belantamab mafodotin eller andra kombinationsprodukter som är relevant.

• Närvaro av hepatit B-ytantigen (HBsAg), eller hepatit B-kärnantikropp (HBcAb vid screening eller inom 3 månader före första dos av studiebehandling). Obs: Deltagare med positiv hepatit B-antikropp på grund av tidigare löst sjukdom kan registreras endast om ett bekräftande negativt hepatit B RNA-test erhålls.
• Positivt hepatit C-antikroppstestresultat eller positivt hepatit C RNA-testresultat vid screening eller inom 3 månader före första dosen av studiebehandlingen. Obs: Deltagare med positiv hepatit C-antikropp på grund av tidigare löst sjukdom kan registreras endast om ett bekräftande negativt hepatit C RNA-test erhålls. Hepatit RNA-testning är valfritt och deltagare med negativt hepatit C-antikroppstest behöver inte också genomgå hepatit C RNA-testning
• Aktuell hornhinnesjukdom förutom mild punktformig keratopati. Obs: Deltagare med mild punctate keratopathy är tillåtna.
• Deltagaren får inte använda kontaktlinser när han deltar i denna studie.
• Alla allvarliga och/eller instabila redan existerande medicinska, psykiatriska störningar eller andra tillstånd (inklusive labbavvikelser) som kan störa deltagarnas säkerhet, erhållande av informerat samtycke eller efterlevnad av studieprocedurerna.
• Studiedeltagare har känt malabsorptionssyndrom eller redan existerande gastrointestinala tillstånd som kan försämra absorptionen av nirogacestat (t.ex. gastric bypass, lapband eller andra gastriska procedurer som skulle förändra absorptionen); Tillförsel av nirogacestat via nasogastrisk sond eller gastrostomisond är inte tillåten.
• Samtidig administrering av en stark eller måttlig CYP3A4-hämmare eller -inducerare inom 14 dagar före den första dosen av nirogacestat (detta kan behöva förbrukas för att inkludera den mat som är förbjuden). Observera att stark eller måttlig administrering av CYP3A-hämmare eller -inducerare ska förbjudas under deltagande i studien.