En undersøgelse af Belantamab Mafodotin og Nirogacestat hos mennesker med myelomatose, der ikke har reageret på behandling eller er kommet tilbage efter behandling

Inklusionskriterier:

• Patienter med recidiverende eller refraktær myelomatose behandlet med 3 eller flere tidligere behandlingslinjer. Recidiverende/refraktær myelomatose er defineret af International Myeloma Working Group (IMWG) opdaterede kriterier.

• Patienter skal have målbar sygdom defineret ved en eller flere af følgende:

  1. Serummyelom (M)-protein større end eller lig med 0,5 g/dL (5 g/L).
  2. Urin M-protein ≥ 200 mg/24 timer.
  3. Involveret fri let kæde niveau ≥10 mg/dL (≥100 mg/L) og et unormalt serum FLC-forhold (1,65). Målbare plasmacytom(er) verificeret ved billeddannelse eller biopsi (≥1 læsion, der har en enkelt diameter på ≥2cm)

  e. En knoglemarvsbiopsi, der viser ≥30 % infiltration af klonale plasmaceller verificeret ved CD138-immunhistokemi.

• Har gennemgået autolog stamcelletransplantation eller anses for at være uegnet til transplantation.
• Patienter, der tidligere har modtaget CAR T-celler, er berettigede. Patienter, der tidligere har modtaget BCMA-styret behandling, bortset fra belantamab mafodotin, er kvalificerede. Patienter, der tidligere har modtaget allogen stamcelletransplantation >100 dage før, er berettigede.
• Kvindelige eller mandlige patienter i alderen ≥18 år.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status (PS) 0-2. PS-3 er tilladt, hvis PS udelukkende skyldes knoglesmerter.

• Opfyld kriterierne for tilstrækkelig organsystemfunktion baseret på sikkerhedsvurderinger

  ° Hæmatologisk

• Absolut neutrofiltal (ANC)a ≥1,0 ​​× 10^9/L
• Hæmoglobin a ≥8,0 g/dL

• Blodplader a ≥50 × 10^9/L

  ° Hepatisk

• Total bilirubin ≤1,5 ​​× ULN; (isoleret bilirubin >1,5 × ULN er acceptabelt, hvis bilirubin er fraktioneret, og direkte bilirubin er
• ALT ≤ 2,5 × ULN °Nyre
• eGFRb ≥30 ml/min/1,73 m^2

• Pleturin (albumin/kreatinin-forhold fra pleturin) ≤ 500 mg/g (56 mg/mmol) ELLER Urinpind Negativ/spor (hvis ³1+ kun kvalificeret hvis bekræftet

  °Hjerte

• Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) med ECHO ≥40% Bemærk: Laboratorieresultater opnået under screening bør bruges til at bestemme berettigelseskriterier. I situationer, hvor laboratorieresultater er uden for det tilladte område, kan investigator teste deltageren igen, og det efterfølgende screeningsresultat inden for rækkevidde kan bruges til at bekræfte berettigelse.

  1. Uden vækstfaktorstøtte de seneste 14 dage, eksklusive erythropoietin. Transfusioner er tilladt
  2. Som beregnet af Modified Diet in Renal Disease (MDRD) formel.
• Forsvandt akutte virkninger af enhver tidligere behandling til baseline-sværhedsgrad eller CTCAE-grad ≤ 1, med undtagelse af perifer neuropati, der kan tilskrives bortezomib.

• Kvindelige deltagere: En kvindelig deltager er berettiget til at deltage, hvis hun ikke er gravid eller ammer, og mindst én af følgende betingelser gælder:

  ° Er ikke en kvinde i den fødedygtige alder (WOCBP)

• Ikke-fertilitet er defineret som følger (af andre end medicinske årsager):

  ° 45 år og ikke haft menstruation i >1 år

• Patienter, der har været amenorré for
• Post-hysterektomi, post-bilateral oophorektomi eller post-tubal ligering. Dokumenteret hysterektomi eller ooforektomi skal bekræftes med lægejournaler over selve indgrebet eller bekræftes ved ultralyd. Tubal ligering skal bekræftes med lægejournaler over den faktiske procedure.

ELLER

• Er en WOCBP og accepterer at bruge en præventionsmetode, der er yderst effektiv (med en fejlrate på
• WOCBP skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest inden for 72 timer før behandling med nirogacestat og skal acceptere at bruge en yderst effektiv præventionsmetode (dvs. kobberholdig intrauterin anordning, etableret brug af oral, indsat, injiceret eller implanteret hormonel præventionsmetode eller sterilisation af mænd/hun osv.)
• WOCBP skal acceptere ikke at donere æg (æg, oocytter) med henblik på reproduktion i denne periode. Investigatoren bør evaluere effektiviteten af ​​præventionsmetoden i forhold til den første dosis af undersøgelsesintervention.

Efterforskeren er ansvarlig for gennemgang af sygehistorie, menstruationshistorie og nylig seksuel aktivitet for at mindske risikoen for inklusion af en kvinde med en næsten uopdaget graviditet.

• Mandlige deltagere: Mandlige deltagere er berettiget til at deltage, hvis de accepterer følgende i interventionsperioden og i 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen for at muliggøre clearance af enhver ændret sædcelle: Mandlige patienter skal bruge kondom, når de har samleje med en kvinde i den fødedygtige alder (WOCBP), mens hun er i behandling med nirogacestat og i mindst 6 måneder efter den sidste dosis. En yderligere form for højeffektiv prævention bør også anvendes af den kvindelige partner, hvis den er i den fødedygtige alder
• Underskrevet og dateret informeret samtykke af undersøgelsesdeltager.
• Villig og i stand til at overholde planlagte besøg, behandlingsplan, laboratorietests og andre procedurer.

Ekskluderingskriterier:

• Forudgående behandling med belantamab mafodotin
• Systemisk antimyelombehandling (inklusive systemiske steroider) inden for ≤14 dage eller plasmaferese inden for 7 dage før den første dosis af studielægemidlet.
• Brug af et forsøgslægemiddel inden for 14 dage eller fem halveringstider (alt efter hvad der er længst) forud for den første dosis af forsøgslægemidlet.
• Forudgående behandling med et monoklonalt antistof inden for 30 dage efter modtagelse af den første dosis af undersøgelseslægemidler.
• Strålebehandling inden for 2 uger før studiestart (knoglelæsioner, der kræver stråling, kan behandles med begrænset [dvs. ≤ 25 % af knoglemarven i felten] strålebehandling i denne periode).
• Patienter med stamcelletransplantation i anamnesen (autolog eller allogen) inden for 100 dage før studieindskrivning.
• Patienter med AL-amyloidose vil blive udelukket.
• Deltageren må ikke have gennemgået en større operation ≤4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.
• Tegn på aktiv slimhindeblødning eller indre blødning.
• Tilstedeværelse af aktiv nyretilstand (infektion eller behov for dialyse). Deltagere med isoleret proteinuri som følge af myelomatose er kvalificerede, forudsat at de opfylder de givne kriterier
• Aktuel aktiv lever- eller galdesygdom (med undtagelse af Gilberts syndrom eller asymptomatiske galdesten eller på anden måde stabil kronisk leversygdom pr. investigators vurdering).
• Deltagere med andre invasive maligne sygdomme end myelomatose er udelukket, medmindre den anden malignitet er blevet betragtet som medicinsk stabil i mindst 2 år. Deltageren må ikke modtage aktiv terapi, bortset fra hormonbehandling for denne sygdom med undtagelse af vellykket behandlet ikke-metastatisk basalcelle, pladecellehudcarcinom eller in-situ carcinom.

• Bevis på kardiovaskulær risiko, herunder et af følgende:

  • Evidens for aktuelle klinisk signifikante ubehandlede arytmier, inklusive klinisk signifikante EKG-abnormiteter inklusive 2. grads (Mobitz Type II) eller 3. grads atrioventrikulær (AV) blokering.
  • Anamnese med myokardieinfarkt, akutte koronare syndromer (inklusive ustabil angina), koronar angioplastik eller stenting eller bypasstransplantation inden for 3 måneder efter screening
  • Klasse III eller IV hjertesvigt som defineret af New York Heart Associations funktionelle klassifikationssystem.
  • Ukontrolleret hypertension
  • Brug af samtidig medicin, der vides at forlænge QT/QTcF-intervallet, inklusive klasse Ia (f.eks. quinidin, procainamid, disopromid) og klasse III (f.eks. dofetilid, ibutilid, sotalol) antiarytmika på tidspunktet for informeret samtykke. Ikke-antiarytmiske medicin, som kan forlænge QT/QTcF-intervallet, er tilladt, forudsat at deltageren ikke har yderligere risikofaktorer for Torsades de Pointes (TdP).
• Kendt øjeblikkelig eller forsinket overfølsomhedsreaktion eller idiosynkratisk reaktion på lægemidler, der er kemisk relateret til belantamab mafodotin, eller nogen af ​​komponenterne i undersøgelsesbehandlingen.
• Drægtig eller ammende kvinde.
• Aktiv infektion, der kræver behandling.

• Deltageren har kendt human immundefektvirus (HIV) infektion, medmindre deltageren kan opfylde alle følgende kriterier:

  1. Etableret antiretroviral terapi (ART) i mindst 4 uger og HIV viral load
  2. CD4+ T-celle (CD4+) tæller ≥350 celler/μL, og
  3. Ingen historie med erhvervet immundefekt s-definerende opportunistiske infektioner inden for de sidste 12 måneder.

Bemærk: Der skal tages hensyn til ART og profylaktiske antimikrobielle midler, der kan have en lægemiddelinteraktion og/eller overlappende toksicitet med belantamab mafodotin eller andre kombinationsprodukter, alt efter hvad der er relevant.

• Tilstedeværelse af hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) eller hepatitis B kerneantistof (HBcAb ved screening eller inden for 3 måneder før første dosis af undersøgelsesbehandling). Bemærk: Deltagere med positivt hepatitis B-antistof på grund af tidligere løst sygdom kan kun tilmeldes, hvis der opnås en bekræftende negativ hepatitis B RNA-test.
• Positivt hepatitis C-antistoftestresultat eller positivt hepatitis C RNA-testresultat ved screening eller inden for 3 måneder før første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Bemærk: Deltagere med positivt hepatitis C-antistof på grund af tidligere løst sygdom kan kun tilmeldes, hvis der opnås en bekræftende negativ hepatitis C RNA-test. Hepatitis RNA-test er valgfrit, og deltagere med negativ hepatitis C-antistoftest er ikke forpligtet til også at gennemgå hepatitis C RNA-test
• Aktuel hornhindesygdom bortset fra mild punktformig keratopati. Bemærk: Deltagere med mild punctate keratopati er tilladt.
• Deltageren må ikke bruge kontaktlinser under deltagelse i denne undersøgelse.
• Enhver alvorlig og/eller ustabil allerede eksisterende medicinsk, psykiatrisk lidelse eller andre tilstande (inklusive laboratorieabnormiteter), der kan forstyrre deltagerens sikkerhed, opnå informeret samtykke eller overholdelse af undersøgelsesprocedurerne.
• Undersøgelsesdeltageren har kendt malabsorptionssyndrom eller allerede eksisterende gastrointestinale tilstande, der kan forringe absorptionen af ​​nirogacestat (f.eks. gastrisk bypass, lapbånd eller andre gastriske procedurer, der ville ændre absorptionen); levering af nirogacestat via nasogastrisk sonde eller gastrostomisonde er ikke tilladt.
• Samtidig administration af en stærk eller moderat CYP3A4-hæmmer eller inducer inden for 14 dage før første dosis af nirogacestat (dette kan være nødvendigt at bruge til at omfatte den mad, der er forbudt). Bemærk venligst, at stærk eller moderat CYP3A-hæmmer eller inducer-administration skal forbydes under deltagelse i studiet.