En studie av Belantamab Mafodotin og Nirogacestat hos personer med multippelt myelom som ikke har reagert på behandling eller har kommet tilbake etter behandling

Inklusjonskriterier:

• Pasienter med residiverende eller refraktært myelomatose behandlet med 3 eller flere tidligere behandlingslinjer. Residiverende/refraktært myelomatose er definert av International Myeloma Working Group (IMWG) oppdaterte kriterier.

• Pasienter må ha målbar sykdom definert av ett eller flere av følgende:

  1. Serummyelom (M)-protein større enn eller lik 0,5 g/dL (5 g/L).
  2. Urin M-protein ≥ 200 mg/24 timer.
  3. Involvert fri lettkjedenivå ≥10 mg/dL (≥100 mg/L) og et unormalt serum-FLC-forhold (1,65). Målbare plasmacytom(er) verifisert ved bildediagnostikk eller biopsi (≥1 lesjon som har en enkelt diameter på ≥2cm)

  e. En benmargsbiopsi som viser ≥30 % infiltrasjon av klonale plasmaceller verifisert ved CD138-immunhistokjemi.

• Har gjennomgått autolog stamcelletransplantasjon eller anses som ikke kvalifisert for transplantasjon.
• Pasienter som har mottatt tidligere CAR T-celler er kvalifisert. Pasienter som har mottatt tidligere BCMA-rettet behandling, annet enn belantamab mafodotin, er kvalifisert. Pasienter som tidligere har fått allogen stamcelletransplantasjon >100 dager før er kvalifisert.
• Kvinnelige eller mannlige pasienter alder ≥18 år.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus (PS) 0-2. PS-3 er tillatt hvis PS utelukkende skyldes beinsmerter.

• Oppfyll kriteriene for tilstrekkelig organsystemfunksjon basert på sikkerhetsvurderinger

  °Hematologisk

• Absolutt nøytrofiltall (ANC)a ≥1,0 ​​× 10^9/L
• Hemoglobin a ≥8,0 g/dL

• Blodplater a ≥50 × 10^9/L

  °Hepatisk

• Totalt bilirubin ≤1,5 ​​× ULN; (isolert bilirubin >1,5 × ULN er akseptabelt hvis bilirubin er fraksjonert og direkte bilirubin er
• ALT ≤ 2,5 × ULN °Nyre
• eGFRb ≥30 mL/min/1,73 m^2

• Punkturin (albumin/kreatinin-forhold fra punkturin) ≤ 500 mg/g (56 mg/mmol) ELLER Urinpeilepinne Negativ/spor (hvis ³1+ kun kvalifisert hvis bekreftet

  °Hjerte

• Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) ved ECHO ≥40 % Merk: Laboratorieresultater oppnådd under screening bør brukes til å bestemme kvalifikasjonskriterier. I situasjoner der laboratorieresultater er utenfor det tillatte området, kan etterforskeren teste deltakeren på nytt, og det påfølgende screeningsresultatet innenfor området kan brukes for å bekrefte kvalifisering.

  1. Uten vekstfaktorstøtte de siste 14 dagene, unntatt erytropoietin. Transfusjoner er tillatt
  2. Som beregnet av Modified Diet in Renal Disease (MDRD) formel.
• Oppløste akutte effekter av enhver tidligere behandling til baseline alvorlighetsgrad eller CTCAE grad ≤ 1, med unntak av perifer nevropati som kan tilskrives bortezomib.

• Kvinnelige deltakere: En kvinnelig deltaker er kvalifisert til å delta hvis hun ikke er gravid eller ammer, og minst ett av følgende forhold gjelder:

  ° Er ikke en kvinne i fertil alder (WOCBP)

• Ikke-fertilitet er definert som følger (av andre enn medisinske årsaker):

  ° 45 år og ikke hatt mens på >1 år

• Pasienter som har vært amenoré for
• Post-hysterektomi, post-bilateral ooforektomi eller post-tubal ligering. Dokumentert hysterektomi eller ooforektomi må bekreftes med journal over selve prosedyren eller bekreftes ved ultralyd. Tubal ligering må bekreftes med medisinsk journal over selve prosedyren.

ELLER

• Er en WOCBP og godtar å bruke en prevensjonsmetode som er svært effektiv (med en feilrate på
• WOCBP må ha en negativ serum- eller uringraviditetstest innen 72 timer før behandling med nirogacestat og må godta å bruke en svært effektiv prevensjonsmetode (dvs. kobberholdig intrauterin enhet, etablert bruk av oral, innsatt, injisert eller implantert hormonell prevensjonsmetode, eller mannlig/kvinnelig sterilisering, etc.)
• WOCBP må godta å ikke donere egg (egg, oocytter) for reproduksjonsformål i denne perioden. Utforskeren bør evaluere effektiviteten til prevensjonsmetoden i forhold til den første dosen av studieintervensjon.

Etterforskeren er ansvarlig for gjennomgang av medisinsk historie, menstruasjonshistorie og nylig seksuell aktivitet for å redusere risikoen for inkludering av en kvinne med en nesten uoppdaget graviditet.

• Mannlige deltakere: Mannlige deltakere er kvalifisert til å delta hvis de samtykker i følgende under intervensjonsperioden og i 6 måneder etter siste dose av studiebehandlingen for å tillate fjerning av endret sæd: Mannlige pasienter må bruke kondom når de har samleie med en kvinne i fertil alder (WOCBP) mens hun får behandling med nirogacestat og i minst 6 måneder etter siste dose. En ekstra form for svært effektiv prevensjon bør også brukes av den kvinnelige partneren, hvis den er i fertil alder
• Signert og datert informert samtykke fra studiedeltaker.
• Villig og i stand til å overholde planlagte besøk, behandlingsplan, laboratorietester og andre prosedyrer.

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere behandling med belantamab mafodotin
• Systemisk antimyelombehandling (inkludert systemiske steroider) innen ≤14 dager, eller plasmaferese innen 7 dager før den første dosen av studiemedikamentet.
• Bruk av et forsøkslegemiddel innen 14 dager eller fem halveringstider (den som er lengst) før den første dosen av studiemedikamentet.
• Tidligere behandling med et monoklonalt antistoff innen 30 dager etter mottak av den første dosen av studiemedikamenter.
• Strålebehandling innen 2 uker før studiestart (benlesjoner som krever stråling kan behandles med begrenset [dvs. ≤ 25 % av benmargen i felt] strålebehandling i løpet av denne perioden).
• Pasienter med en historie med stamcelletransplantasjon (autolog eller allogen) innen 100 dager før studieregistrering.
• Pasienter med AL-amyloidose vil bli ekskludert.
• Deltakeren må ikke ha gjennomgått større operasjoner ≤4 uker før oppstart av studiebehandling.
• Bevis på aktiv slimhinneblødning eller indre blødning.
• Tilstedeværelse av aktiv nyretilstand (infeksjon eller behov for dialyse). Deltakere med isolert proteinuri som følge av multippelt myelom er kvalifisert, forutsatt at de oppfyller gitte kriterier
• Aktuell aktiv lever- eller gallesykdom (med unntak av Gilberts syndrom eller asymptomatiske gallestein, eller på annen måte stabil kronisk leversykdom per utreders vurdering).
• Deltakere med andre invasive maligniteter enn multippelt myelom er ekskludert, med mindre den andre maligniteten har blitt ansett som medisinsk stabil i minst 2 år. Deltakeren må ikke motta aktiv terapi, annet enn hormonbehandling for denne sykdommen, med unntak av vellykket behandlet ikke-metastatisk basalcelle, plateepitelhudkarsinom eller in-situ karsinom.

• Bevis på kardiovaskulær risiko, inkludert noen av følgende:

  • Bevis på aktuelle klinisk signifikante ubehandlede arytmier, inkludert klinisk signifikante EKG-avvik inkludert 2. grads (Mobitz Type II) eller 3. grads atrioventrikulær (AV) blokkering.
  • Anamnese med hjerteinfarkt, akutte koronare syndromer (inkludert ustabil angina), koronar angioplastikk eller stenting eller bypasstransplantasjon innen 3 måneder etter screening
  • Klasse III eller IV hjertesvikt som definert av New York Heart Association funksjonelle klassifiseringssystem.
  • Ukontrollert hypertensjon
  • Bruk av samtidig medisinering som er kjent for å forlenge QT/QTcF-intervallet, inkludert klasse Ia (f.eks. kinidin, prokainamid, disopromid) og klasse III (f.eks. dofetilid, ibutilid, sotalol) antiarytmika på tidspunktet for informert samtykke. Ikke-antiarytmiske medisiner som kan forlenge QT/QTcF-intervallet er tillatt forutsatt at deltakeren ikke har ytterligere risikofaktorer for Torsades de Pointes (TdP).
• Kjent umiddelbar eller forsinket overfølsomhetsreaksjon eller idiosynkratisk reaksjon på legemidler som er kjemisk relatert til belantamab mafodotin, eller noen av komponentene i studiebehandlingen.
• Gravid eller ammende kvinne.
• Aktiv infeksjon som krever behandling.

• Deltakeren har kjent infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV), med mindre deltakeren kan oppfylle alle følgende kriterier:

  1. Etablert antiretroviral terapi (ART) i minst 4 uker og HIV viral belastning
  2. CD4+ T-celle (CD4+) teller ≥350 celler/μL, og
  3. Ingen historie med ervervet immunsvikt som definerer opportunistiske infeksjoner i løpet av de siste 12 månedene.

Merk: Det må tas hensyn til ART og profylaktiske antimikrobielle midler som kan ha en medikamentell interaksjon og/eller overlappende toksisitet med belantamab mafodotin eller andre kombinasjonsprodukter som er relevant.

• Tilstedeværelse av hepatitt B overflateantigen (HBsAg), eller hepatitt B kjerneantistoff (HBcAb ved screening eller innen 3 måneder før første dose av studiebehandling). Merk: Deltakere med positivt hepatitt B-antistoff på grunn av tidligere løst sykdom kan registreres, bare hvis en bekreftende negativ hepatitt B RNA-test oppnås.
• Positivt hepatitt C-antistofftestresultat eller positivt hepatitt C RNA-testresultat ved screening eller innen 3 måneder før første dose av studiebehandlingen. Merk: Deltakere med positivt hepatitt C-antistoff på grunn av tidligere løst sykdom kan registreres, bare hvis en bekreftende negativ hepatitt C RNA-test oppnås. Hepatitt RNA-testing er valgfritt, og deltakere med negativ hepatitt C-antistofftest er ikke pålagt å også gjennomgå hepatitt C RNA-testing
• Nåværende hornhinnesykdom bortsett fra mild punktformet keratopati. Merk: Deltakere med mild punctate keratopathy er tillatt.
• Deltakeren må ikke bruke kontaktlinser mens han deltar i denne studien.
• Enhver alvorlig og/eller ustabil allerede eksisterende medisinsk, psykiatrisk lidelse eller andre tilstander (inkludert laboratorieavvik) som kan forstyrre deltakerens sikkerhet, innhenting av informert samtykke eller overholdelse av studieprosedyrene.
• Studiedeltaker har kjent malabsorpsjonssyndrom eller eksisterende gastrointestinale tilstander som kan svekke absorpsjonen av nirogacestat (f.eks. gastrisk bypass, rundebånd eller andre gastriske prosedyrer som vil endre absorpsjonen); levering av nirogacestat via nasogastrisk sonde eller gastrostomisonde er ikke tillatt.
• Samtidig administrering av en sterk eller moderat CYP3A4-hemmer eller -induktor innen 14 dager før første dose nirogacestat (dette må kanskje brukes til å inkludere maten som er forbudt). Vær oppmerksom på at sterk eller moderat CYP3A-hemmer eller -induktor skal forbys under deltakelse på studiet.